不同影像技术引导下肺结节穿刺活组织检查
肺磨玻璃结节的影像学诊断及临床处理策略
健康人群体检肺结节全程管理模式的建议与思考
处理肺结节的思考，勿陷入"结节稳定→等待一段时间→再次复查"的循环
除Löfgren's综合征外，几乎所有结节病的确诊均需要提供受累部位非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿的病理结果，并经抗酸染色、六胺银染色等特殊染色，必要时需要予以免疫组化，并结合临床资料，以除外感染、异物、肿瘤等其他原因引起的肉芽肿性炎。（4）评估系统性糖皮质激素（以下简称激素）和（或）免疫抑制剂等治疗措施的必要性及是否能使患者获益。几乎90%及以上的结节病患者都有不同类型、不同程度的肺、胸内淋巴结（纵隔淋巴结、肺门淋巴结）肿大，胸部影像学异常是不少结节病患者就医的主要原因。目前的结节病分期还是20世纪60年代提出的根据胸部平片表现进行的Scadding分期：0期（图1，图2，图3，图4）：双肺正常；Ⅰ期：双肺门淋巴结肿大；Ⅱ期：双肺门淋巴结肿大伴肺内浸润影；Ⅲ期：仅有肺内浸润影；Ⅳ期：肺纤维化。但X线胸片对于胸内淋巴结及肺内病灶的评价价值很有限，建议对于胸片表现疑诊结节病的患者常规安排胸部CT检查。鉴于90%以上的结节病患者都有肺、胸内淋巴结受累，而2/3以上的结节病患者都有纵隔、肺门等部位的胸内淋巴结肿大，增强CT可以更好地评价这些部位的淋巴结受累情况；此外，胸部高分辨率CT（HRCT）检查可以很好地反映包括肺间质在内的肺部受累情况。建议对初诊、疑诊结节病患者安排胸部增强+HRCT检查，以详细评价呼吸系统影像学表现。对于有生育要求的年轻患者，必要时可以采用低剂量胸部CT进行肺结节病的初筛、随诊。正电子发射体层成像（PET-CT）有助于发现体内活动性的结节病病灶，但鉴于PET-CT费用较高、且不能单凭PET-CT表现来鉴别结节病、其他炎症性疾病和肿瘤性疾病，不建议结节病患者常规进行PET-CT扫描。对于高度疑诊孤立性心脏结节病、脑结节病的患者，因受累部位不易取得活检组织，可通过PET-CT来定位活检部位；对确诊上述疾病的患者，可通过PET/CT协助评估病情程度及疗效。（1）活动性结节病患者血清学指标阴性，但临床症状一直未缓解；（2）评价Ⅳ期肺结节病患者的纤维化病灶内炎症水平；（3）评价胸外活动性结节病病灶，或评价心脏结节病患者的病情程度，尤其适用于已安装起搏器的心脏结节病患者；胸部CT对于结节病的诊断、鉴别诊断及疗效评价均十分重要。胸部CT的形态学表现有时还与预后相关（表2）。典型的结节病胸部CT纵隔窗表现为对称性的肺门淋巴结肿大、纵隔淋巴结肿大（图5，图6），但也有少部分可以表现为不对称性肺门淋巴结肿大或单肺门淋巴结肿大（图7）、心前间隙的淋巴结肿大、孤立性前或后纵隔淋巴结肿大，此时需要与分枝杆菌感染、肿瘤等鉴别。典型的结节病胸部CT的肺窗主要表现为中轴血管束的增粗，多发或弥漫性淋巴管周围（沿支气管血管束、叶间裂、胸膜分布）分布的、直径2~5 mm、边界清晰或模糊的小结节（图8）。约80%~100%的肺结节病患者胸部HRCT可见上中肺野分布为主的肺内小结节，部分患者可表现为肺内实变、"星云征"、"反晕征"、空洞、广泛的磨玻璃影、大小不一的实性结节及上肺纤维化（图9）。部分累及气道的患者可出现气体陷闭、合并"曲霉菌球"等；少部分累及胸膜的患者可出现胸腔积液、心包积液及胸膜局灶性增厚等表现（图10）。（2）紧致、分化良好的肉芽肿，肉芽肿的周围可见淋巴细胞、成纤维细胞浸润；结节病性肉芽肿沿淋巴道分布为主（占75%左右），约半数患者的上皮样细胞肉芽肿累及气道、血管壁。肉芽肿病变分为中心区和周边区两部分：中心区为一种紧密的、非干酪样坏死性上皮样细胞性肉芽肿，由淋巴细胞包绕上皮样细胞或多核巨细胞而成，多核巨细胞内常可见胞浆内包涵体，如舒曼（Schaumann）小体、星状小体、草酸钙结晶等。中心区的淋巴细胞以CD4+ T细胞为主，而CD8+ T细胞则在中心区的周围带。周边区由圈状的疏松排列的淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞组成。肉芽肿结节可彼此融合，但通常仍保留原有结节轮廓（图11，肺结节病的病理表现）。约20%的结节病患者可以出现肉芽肿内的坏死，这时特别需要与分枝杆菌、真菌等感染性疾病鉴别。肺结节病有一定的自发缓解率，且因影像学分期不同而不同：Ⅰ期肺结节病的自发缓解率为55%~90%，Ⅱ期肺结节病的自发缓解率为40%~70%，Ⅲ期肺结节病的自发缓解率为10%~20%，Ⅳ肺结节病不能自发缓解。故而结节病的治疗需要根据临床表现、受累部位及其严重程度、患者治疗意愿以及基础疾病，制定个体化治疗方案，以改善临床症状、降低器官功能受损、提高生活质量、延长生存期、减少复发。无症状的0或Ⅰ期胸内结节病无需系统性糖皮质激素治疗。无症状的Ⅱ或Ⅲ期肺结节病，若疾病稳定且仅有轻度肺功能异常，也不主张系统性激素的治疗。①有明显的呼吸系统症状，如咳嗽、呼吸困难、胸痛等和（或）明显的全身症状，如乏力、发热、体重下降等；④有肺外重要脏器的受累，如心脏、神经系统、眼部、肝脏等。对于肺结节病，通常起始剂量为泼尼松（或相当剂量的其他激素）0.5 mg·kg-1·d-1或20~40 mg/d；2~4周后逐渐减量，5~10 mg/d维持，总疗程6~24个月。同其他需要接受激素治疗的疾病类似，迄今尚无结节病患者的激素减量的具体方案，建议针对不同患者的病情程度、临床医师的用药习惯、激素相关的副作用等制定个体化减量方案。激素应用期间，对于无高钙血症的患者，可以加用双磷酸盐和钙剂，以减少激素所导致的骨质疏松。吸入激素的治疗可以减轻咳嗽、气短等呼吸系统症状，尤其适用于气管镜下表现为支气管黏膜多发结节，且不需要给予全身激素治疗的胸内结节病患者。（1）适应证：激素治疗不能控制疾病进展、激素减量后复发或不能耐受激素治疗。（2）用法用量：一般建议选择甲氨蝶呤，10~15 mg/周；若不能耐受可选择硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯等。生物制剂如肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂对于激素联合免疫抑制剂治疗后仍无效、反复复发、或合并神经系统受累的患者，可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗。肺移植是终末期肺结节病可以考虑的唯一有效的治疗方法。移植指征是活动耐力下降（NYHA功能Ⅲ或Ⅳ级），符合下列任意一条：自发缓解的结节病复发很少（约8%），但激素治疗缓解的结节病的复发率高达37%~74%，且复发多在激素停用后2~6个月，3年后复发罕见。因此，结节病每3~6个月复查一次，治疗停止后随访至少3年。对于4期结节病患者以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织/脏器受累的严重结节病患者，建议长期随访。1．对于初诊的、疑似的结节病患者，是否需要详细询问环境暴露史（居住、职业环境及其他经常光顾的环境）？环境中的粉尘（铝、锆等无机粉尘，松花粉、黏土等有机粉尘）可能与结节病的发病有关；且有文献发现，消防员、曾在美国航空母舰上的服役人员都是结节病的易患人群。还有散在的家族性结节病的病例报道。专家组成员一致认为需要详细询问初诊的、疑似的结节病患者环境暴露史（居住及职业环境、其他经常光顾的环境）、职业以及家族史。对于初诊的、疑似的结节病患者，推荐详细询问患者的环境暴露史（居住及职业环境、其他经常光顾的环境），以除外潜在的致病的相关环境因素。2．对于初诊的、疑似的结节病患者，是否可以通过检测血清血管紧张素转化酶（serum angiotensin converting enzyme，sACE）水平来鉴别结节病和其他肉芽肿性疾病？结节病性肉芽肿病灶内上皮样细胞可释放血管紧张素转化酶（ACE），故而sACE水平在一定程度上可以反映体内的肉芽肿负荷，sACE对于诊断结节病的特异度达90%、阳性预测值也可达90%，但敏感度为57%、阴性预测值为60%；认为可能与ACE编码基因的多态性有一定关系。鉴于sACE并非筛查结节病的敏感性指标，且sACE升高也可见于结核感染、真菌感染、甲亢等疾病，故而认为sACE水平仅可以作为诊断结节病的辅助指标。对于初诊的、疑似的结节病患者，不推荐sACE作为结节病的诊断和鉴别诊断指标，但可作为结节病活动性的判断指标。3．对于初诊的、疑似的结节病患者，是否应安排胸部CT来进一步评价病情？鉴于90%以上的结节病患者都有肺、胸内淋巴结受累，绝大部分伴有纵隔和（或）肺门淋巴结肿大，少部分患者还伴有胸腔积液、心包积液等多浆膜腔积液，罕见有肺动脉内径增宽等肺高压的表现，但胸片对于这些病灶评估价值很有限，建议对于初诊的、疑似的结节病患者常规安排胸部CT。若无禁忌，建议对初诊的、疑似的结节病患者安排胸部增强+HRCT，以详细评价呼吸系统受累情况。对于有生育要求的年轻患者，必要时可以采用低剂量胸部CT进行肺结节病的初筛。对于初诊的、疑似的结节病患者，推荐常规安排胸部CT来评价病情。4．对于初诊的、疑似的结节病患者，是否需要常规进行支气管镜检查？支气管镜以及相关的镜下操作，对于肺结节病的诊断价值很大（表4），除非患者有明确的皮疹、皮下结节等皮肤病变和（或）浅表淋巴结肿大等浅表部位的病灶可供活检，否则建议疑似的结节病患者常规安排支气管镜检查，并根据各个医疗单位的具体情况，尽量开展可能的相关镜下操作，包括：（1）BALF的细胞学分析、T细胞亚群检测，（2）EBB，（3）TBLB，（4）TBNA。对于初诊的、疑似的结节病患者，若无操作禁忌，推荐常规安排支气管镜以及BALF、EBB、TBLB、TBNA等相关检查。5．Löfgren's综合征患者，是否必须处方系统性激素治疗？Löfgren's综合征是结节病的特殊类型，是由瑞典科学家Medicine Sven Löfgren于1946年首次报道的，这类结节病患者急性起病，若表现典型，并不需要病理活检就能确诊：（1）典型的临床表现：结节红斑，和（或）踝关节炎或关节周围炎症，常常伴有发热；（2）X线胸片：双侧肺门对称性肿大，可伴有肺部结节影。（1）常有肺外受累：浅表淋巴结肿大、葡萄膜炎、腮腺炎、中枢性面瘫等，（2）50%左右有血清ACE升高，常常有高钙血症；治疗上：大部分不需要系统性激素的治疗，以对症支持治疗为主：（1）结节红斑：非甾体类消炎药（NSAID）、秋水仙碱、碘化钾、羟氯喹；（2）关节炎：NSAID、秋水仙碱、口服低-中剂量的激素。Löfgren's综合征的预后与HLA表型很相关，故而建议根据HLA表型制定Löfgren's综合征的随诊方案：对于HLA-DRB1*03阳性的患者，在症状缓解后不需要长期随诊；对于HLA-DRB1*03阴性的患者，则建议至少随诊2年。对于未查HLA表型的患者，则建议至少随访到患者无临床表现、双肺门淋巴结肿大消失。对于Löfgren's综合征患者，根据临床症状以及严重程度，决定是否予以激素治疗。对于接受系统性激素和（或）免疫抑制剂治疗的结节病患者，在开始治疗后的4~6周随访1次，之后可以每3~6个月随访1次。这类结节病患者的复发多发生在停药后3~6个月内，罕见超过3年的。专家组推荐经治疗好转后的结节病患者，建议可每6个月随访1次，若3年后仍无复发，之后可以延长随访间隔。对于Ⅳ期结节病患者，以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织/脏器受累的严重结节病患者，建议长期门诊随访。对于经系统性激素和（或）免疫抑制剂治疗好转的结节病患者，在治疗好转后建议每3~6个月随访1次；停药后可每6个月随访1次，直至停药满3年。对于Ⅳ期结节病，以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织/脏器受累的严重结节病患者，建议长期门诊随访。引用: 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组, 中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会. 中国肺结节病诊断和治疗专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(9) : 685-693.
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