重症医师对休克、容量管理和血流动力学监测的看法

     介绍

       循环性休克是氧输送和消耗之间的不匹配，如果不及早纠正，则与高死亡率和发病率有关。因此，休克可导致单器官或多器官衰竭，特别是在那些需氧量高的器官中。在所有类型的休克患者中，精神状态改变、尿量减少、乳酸生成增加和皮肤变化（例如，在低血容量性和分布性休克中出现花斑的皮肤和毛细血管再充盈时间增加，但在心源性休克中出现冰冷和湿冷的皮肤） . 根据休克的类型，潜在的主要病理生理机制有所不同。四种主要的休克类型如下。( 1) 低血容量性休克（16% 发生率）由内部或外部容量丢失或失血引起，通常通过及时和充分的静脉容量补充来解决。( 2 )心源性休克(16%发生率)与心律失常、充盈压升高或心肌收缩力下降引起的心肌(泵)衰竭有关。( 3 ) 分布性休克（62% 发生率）发生在临床上显著的血管舒张和炎症有关（例如，在患有脓毒症、肾上腺或甲状腺功能不全或过敏反应的患者中）。( 4 ) 梗阻性休克（2% 的频率）由循环内的阻塞（例如血栓、肿瘤或空气）或外部压迫（例如.，心脏压塞或张力性气胸）引起（表1）。其他类型的休克（例如，神经源性休克）不太常见，此处不再讨论。

      心源性和梗阻性休克中，心输出量减少是导致循环衰竭的潜在病理生理机制。相反，相对和/或绝对血管内容量减少是分布性和低血容量性休克临床表现的主要原因。因此，液体和血管加压剂治疗被认为是血流动力学不稳定的危重患者低血容量性和分布性休克复苏的基石。约 50% 血流动力学不稳定的患者通过增加每搏输出量和心输出量来应对液体挑战。（血流动力学不稳定表明存在异常或变化的血流动力学变量，这些变量本身可能导致局部和全局灌注不足。）尽管在休克期间恢复和补充血管内容量是必不可少的，但越来越多的证据表明，不必要的液体给予是有害的，并且增加多器官衰竭的风险。因此，在所有危重患者的复苏阶段，确定何时停止补液和何时开始降级至关重要。肾脏是生理性休克发作期间对血流动力学状态变化最敏感的器官之一。虽然血液有效容量减少通常会导致 AKI，但高血容量（导致静脉充血）也是肾衰竭的主要危险因素。根据休克的潜在类型，有效血容量减少、肾充血、肾毒素暴露和过度炎症反应都是公认的 AKI 原因。因此，适当的休克管理不仅可以预防中度至重度 AKI 的发展，而且还可以减少对肾功能的长期不良影响，从而降低 CKD 的发生率 。本文将介绍目前关于液体治疗的建议，以及血流动力学监测工具如何优化低血容量性和分布性休克重症患者血管内容量的评估和管理。

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      优化液体复苏

       Frank-Starling 曲线描述了心脏响应心肌细胞长度（前负荷）变化而改变其收缩力的能力。因此，根据潜在心肌的功能完整性，每搏输出量将根据静脉回流的任何特定变化或多或少地发生变化（图 1）。在功能正常且后负荷稳定的正常心脏中增加的静脉回流将通过增加心肌细胞（肌纤维长度）的拉伸来增加每搏输出量。这增加了随后的收缩力产生并使心脏能够喷射额外的血液，从而增加每搏输出量。在曲线平坦部分“操作”的患者对前负荷和静脉补液的变化不太敏感，表明缺乏液体反应性。在这种情况下，有人提出，对于液体反应性较差的患者，血管外肺水会增加，这在临床上表现为肺水肿 。相比之下，在曲线陡峭部分进行复苏的患者对前负荷的变化非常敏感（即.，它们是容量反应性的），并且响应于液体推注会表现出每搏输出量和心输出量的增加。

图1。基于心肌收缩力的液体反应性。这些 Frank-Starling 曲线显示了两名心脏正常和衰竭的患者。正常心脏可以通过前负荷扩张来增加其每搏输出量，而衰竭心脏则不能。通过评估心室前负荷（通过中心静脉压估计）对液体状态进行静态测量，两名患者可能具有相似的前负荷，但对液体负荷的反应完全不同。然而，动态测量可以评估曲线的陡度（即α和β角）并确定患者是否对液体有反应（这里，α大于β，表明给定液体的每搏输出量增加更高）。

        尽管这些生理学概念在多年前就已被描述，但它们有助于理解前负荷、每搏输出量和心输出量之间的复杂关系。结合考虑后负荷和患者心脏收缩状态的容量反应性评估将确定给定液体推注对心输出量的影响。因此，它将有助于确定管理休克的最佳方法。

       最佳复苏策略需要平衡恢复足够的每搏输出量以改善组织灌注（和氧输送），同时避免血容量过多，从而导致与静脉充血和间质水肿相关的并发症。尽管血管内液体扩张可以在短期内挽救生命，但重要的是要记住，并非每个对液体有反应的患者都是低血容量的，也不一定需要扩容。简而言之，容量反应性不等于容量不足。

 全身性静脉充血

      器官灌注受全身动脉血压、血管内容量状态、心输出量和静脉压的影响 。在组织水平上，通过毛细血管床的压力梯度对于最佳灌注很重要 。容量超负荷、充血性心力衰竭和肾衰竭是静脉充血的三个常见原因。越来越多的证据表明静脉充血对临床结果有负面影响，这会影响到每个器官。肺水肿、胸壁水肿和长期通气是静脉充血对肺的影响的例子。其他有害影响包括肝充血、腹腔间室综合征、腹壁水肿、肠梗阻、肾间质水肿、舒张功能障碍和内在心肌抑制 。越来越多的证据表明，容量超负荷、肾脏充血或肾包膜压力增加会导致 AKI 。驱动肾小球超滤的压力梯度约为 10-15 mm Hg 。肾内高压可增加管周毛细血管周围间质组织的压力。间质压力的细微增加可显著降低肾小管周围毛细血管灌注并导致肾小管缺血。肾脏瘀血、充血或水肿既可能是休克的直接结果，也可能是其管理的结果 。静脉充血、肾脏体积增加 和肾内高压之间存在着明确的关系。事实上，在所有其他血流动力学变量中，中心静脉压 (CVP) 增加是肾功能恶化的最强预测因子之一。静脉充血 可能由于积极的容量复苏 、心力衰竭 、肺动脉高压或脓毒症 而发生。尽量减少肾充血和腹内高压也可以降低 AKI 的风险和/或加速其恢复。

   液体管理策略

      液体治疗的“4 D”（药物、持续时间、剂量、降级）是重要的概念，在休克管理的不同阶段会有所不同。这些也被称为抢救、优化、稳定和降级 。休克管理的基石是选择最合适的液体类型并以正确的速率（适量）输送，并计划在恢复开始时将其移除。

       输液策略从严格的方案化方法到更细致和个体化的治疗计划，范围从保守（干）到自由（湿）输液策略。例如，CVP 目标在保守方法中可能平均为 4-8 cm H2O，而在自由策略中为 8-12 cm H 2。关键（但仍未得到解答）的问题是，这些策略中的哪一个会带来最佳的临床结果。

       液体策略在过去的二十年中不断发展。2001 年，Rivers等人) 报道了美国城市急诊科感染性休克患者的早期目标导向治疗与常规治疗的单中心随机对照试验。早期的目标导向治疗构成了第一个 6 小时的复苏方案，用于静脉输液、血管加压药、正性肌力药和红细胞，以达到动脉血压、CVP、中心静脉氧饱和度和血红蛋白水平的预定目标。据报道，该试验中干预组的死亡率较低（31% 对对照组的 47%），促使全球许多机构采用这种早期的目标导向治疗方法。

      其他三项研究（ARISE 、PROCESS  和 PROMISE ）挑战了早期的目标导向治疗规范。这些研究将早期目标导向治疗与常规治疗进行了比较，发现死亡率没有差异。2017 年，对这三项多中心试验的个体患者数据进行了荟萃分析，旨在提高统计效力并探索早期目标导向治疗的治疗效果异质性。与常规治疗相比，早期目标导向治疗更需要重症监护和心血管支持。其他结果没有显著差异，尽管早期目标导向治疗组的平均成本较高。亚组分析显示，对于更严重的休克患者或在常规复苏期间使用血管加压药或液体的倾向较低的医院的患者，早期目标导向治疗没有益处。

       此外，在另一项比较急性肺损伤情况下两种液体管理策略的研究中，随机接受液体保守策略的患者与自由液体策略组相比，无呼吸机天数显著增加和住院时间明显减少。尽管如此，死亡率没有差异。事实上，在另一项随机试验中，作者发现超保守补液策略与目前的治疗标准相比，肾功能恶化明显减少。迈尔斯等人比较了接受腹部大手术的患者在围手术期的保守和自由液体管理。虽然主要结果（即., 1 年无残疾生存) 没有不同，保守静脉输液组的患者经历较少的 AKI 和伤口感染。

      总之，保守的液体管理策略似乎与更低的成本、更短的重症监护室 (ICU) 停留时间和更多的无呼吸机天数相关，而不会影响死亡率。

  复苏的终点

        复苏的终点对于指导治疗很重要。在急性危重疾病期间，快速恢复灌注压是当务之急。不幸的是，没有单一的指标可以保证足够的氧输送或器官灌注。传统上，通过跟踪和监测尿量、血清乳酸水平和平均动脉压来指导和评估复苏；然而，复苏的最佳终点仍然存在争议。因此，需要一种结合不同参数的多模式方法，包括心输出量和静脉充血评估 。

   液体状态评估

       全面评估液体状态对于优化有效血容量和心输出量同时避免容量超负荷至关重要。全面的液体状态评估需要有关大循环的信息（有效血容量；平均体循环充盈压  和平均动脉压；心脏收缩力；肝、肾和肠腔压力；和腹内和胸内压）和微循环（毛细血管通透性和灌注、糖萼层完整性和组织水肿）。（平均体循环充盈压被定义为在没有血液运动时存在于循环系统中的平均压力。平均全身充盈压和右房压之间的差异决定了血液返回右心房。）该评估的复杂性使它非常具有挑战性。尽管如此，重症医师现在确实可以使用一系列工具，这些工具可以更好地估计患者的实际血管内和间质容量状态（图 2）。

图2. | 休克评估的主要内容和工具。CV，心血管；CVP，中心静脉压；EKG，心电图；ID，感染性疾病；JVD，颈静脉扩张；POCUS，床旁超声；SPO2，外周血氧饱和度；VEXUS，静脉超声分级系统。

  病史、体格检查和生物标志物

       获得全面的病史应该确定主要的休克类型，这反过来可用于制定液体管理策略（例如，液体用于低血容量性和分布性休克状态，而不使用或有限液体用于梗阻性和心源性休克状态）。

       休克的身体迹象包括改变的精神状态 、增加的毛细血管再充盈时间或花斑的皮肤，这些可用于确定优先级的目的。此外，中心静脉充血的迹象（例如，颈静脉扩张、水肿和肺部啰音 ）通常表明血管内容量超负荷。苍白、皮肤肿胀减少和窦性心动过速通常表明需要扩大血管内容量。

       测量血清灌注生物标志物，如乳酸，也可能提供一种强调循环休克患者治疗干预紧迫性的方法 。

         在循环性休克患者中，急慢性肾功能不全很常见，如果不加以纠正，循环性休克也会导致肾功能不全。由于肾脏对灌注不足非常敏感，因此低尿量和肾功能恶化可能是灌注不足的标志。因此，尿量和肾功能通常会通过适当的复苏得到改善。事实上，在某些情况下，以尿量为导向的液体治疗与显著降低 AKI 发生率相关。因此，重要的是要强调肾衰竭在休克监测和评估中的具体作用。一些肾功能不全并发症会影响循环休克管理，包括酸碱失衡导致呼吸驱动和对血管活性药物反应的变化；电解质紊乱导致心律失常、心肌功能障碍、肌肉无力和横纹肌溶解症；血管张力; 凝血障碍（例如，高凝状态和血小板功能障碍）；减少毒素/药物消除（例如，地高辛和万古霉素）；和液体保留。

  监测

      初始监测工具通常用于休克管理和液体管理决策过程。这些监测变量包括连续记录血压、心率和呼吸频率；氧饱和度、潮气末CO 2和尿量的测量；和连续心电图。尽管这些变量广泛可用，但它们通常缺乏足够的敏感性和特异性来区分容量不足和容量过负荷。用于血流动力学和液体状态评估的更先进的监测工具可分为无创（例如，超声检查和响应液体挑战的心输出量变化）和侵入性（例如，肺动脉导管或 CVP 和全身动脉压监测）通过留置动脉导管）工具。侵入性工具与并发症有关，例如放置时的不适、感染和出血。因此，无创血流动力学监测器在急诊科和 ICU 都是一个有吸引力的概念。

     这些设备和技术产生静态和动态变量。静态变量与液体状态或反应性有关，并间歇性地测量。动态评估是连续测量的，通常涉及心输出量监测。液体反应性的动态指标一直被证明优于静态测量。

  静态测量

       当测量和解释“点”充盈压时，它们被称为静态变量。假定中心充盈压反映左心室舒张末期压力，并成为左心室舒张末期容积（即左心室前负荷）的替代指标。然而，左心室舒张末期压力和容积不具有线性关系。此外，这种关系不是固定的，在冠状动脉低灌注和心肌功能障碍的患者中会发生剧烈变化。因此，如果将充盈压用作左心室舒张末期容积（前负荷）的替代指标，它们往往会导致对容积状态的误解。

        大多数复苏方案和指南中最常用的静态测量是 CVP。然而，由于瓣膜病变、右心室功能障碍、肺动脉高压和正压机械通气引起的胸内压变化等生理变化，CVP 指导液体管理决策的可靠性存在争议。事实上，对 24 项研究（包括 803 名患者）的系统评价表明，CVP 与有效血容量之间的关系非常差，并得出结论，CVP 本身和 CVP 的变化都不能预测对液体挑战的血流动力学反应。

      在 1960 年代初步发展之后，肺动脉导管于 1970 年被引入临床实践 。无需透视即可在床边插入肺动脉导管入右心，然后进入肺动脉，由床边监视器上显示的压力波形引导。来自肺动脉导管的压力信息包括 CVP、右心室收缩压和舒张压、肺动脉收缩压和舒张压以及肺动脉闭塞压（左心房压或左心室舒张末压的替代指标）。肺动脉导管还可以使用基于 Stewart-Hamilton 方程的连续或间歇热稀释技术测量心输出量。肺动脉导管的使用在 1980 年代和 1990 年代达到顶峰，但由于其侵入性和随后的随机对照研究显示没有明显的结果益处，其使用已经逐渐减少。在一项对 26 个地点的 433 名患者进行的随机对照试验中，确定肺动脉导管是否安全以及是否可以改善因严重症状性和复发性心力衰竭住院患者的临床结果，作者没有发现对临床结果（包括死亡率）有任何影响. 事实上，使用肺动脉导管与较高的不良事件发生率相关。然而，该试验特别排除了研究人员认为可能受益于肺动脉导管的患者。在一项针对急性呼吸窘迫综合征患者的随机试验中，与方案化液体管理相比，使用肺动脉导管未显示出任何益处。然而，它与显著更高的并发症发生率相关。另一项队列研究发表于 1996 年，研究了在 ICU 入院的前 24 小时内使用右心导管插入术与随后的生存率、重症监护的住院时间和治疗费用之间的关系。结果表明，右心导管插入术与较高的死亡率和资源利用率相关。因此，在对 5051 名患者的系统评价中，研究人员得出结论，使用肺动脉导管不会使患者受益或影响临床结果 。

       尽管如此，我们的观点是，由专业临床医生使用 CVP 和肺动脉导管可能在特定情况和适当的环境中有所帮助。一个例子是接受过心脏手术或患有右心室梗塞、急性肺栓塞或心脏压塞的患者。在这些情况下，CVP 可用作右心室功能的标志，而不是容量状态的指标。此外，肺动脉导管也可用于混合休克状态或其他诊断评估信息较少的情况。事实上，熟悉 CVP 和肺动脉导管使用及其局限性的心胸外科医生、重症监护医生和麻醉师可以识别不佳的趋势并相应地调整他们的治疗计划。

  动态手段

        液体反应性的动态指标一直被证明优于静态指标。与充盈压力的静态测量不同，动态监测变量允许了解心血管系统如何对循环血容量和心肌前负荷的变化作出反应。尽管动态评估比静态测量更有效，但它们更难以评估，并且通常需要一些先决条件才能可靠。下面，我们描述一些更常用的动态度量。

       液体反应性的液体挑战测试使用快速输送液体来确定心输出量的变化。在一项系统评价中，只有一半的患者对液体挑战有反应，而另一半没有受益，并且可能受到挑战的伤害（例如，容量超负荷）。

      脉压，即动脉收缩压和舒张压之间的差值，随每搏输出量的变化而变化；因此，它可以用作每搏输出量的替代指标。正压通气期间脉压随呼吸周期的变化是由于胸内压的变化而发生的，这本身会导致静脉回流的变化。当患者对液体有反应时，他们会在前负荷增加时增加心输出量。在整个呼吸周期中看到的预负荷的微小变化会导致每搏输出量的变化，从而导致脉压的变化。因此，脉压变化可以通过近似患者在 Frank-Starling 曲线上的当前位置来区分液体反应性和液体难治性患者。几项研究表明，测量的 13%–15% 的脉压变化与容量反应性密切相关。脉压变化指数计算为（最大脉压减去最小脉压）与平均脉压之比，通常是三次或更多次呼吸的平均值。需要注意的是，当患者没有接受潮气量至少为 8-10 ml/kg 的“完全”或“被动”机械通气、右心衰竭或与逐搏变化相关的心律失常时，这是不可靠的。例如，心房颤动、开放性胸部伤口和肺顺应性严重降低的患者）。因此，当前脉压变化测量方法可能仅适用于 ICU 中特定的患者亚群。

      同样，当患者对液体有反应时，呼吸周期中每搏输出量的变化也会发生变化。因此，如果可以在机械通气患者中测量每搏输出量，则其变化可以用于临床。事实上，研究一致表明，在呼吸周期中每搏输出量变化大于 10% 与液体反应性有关。每搏输出量变化计算为最大每搏输出量减去最小每搏输出量与几个呼吸周期平均的平均每搏输出量之比。由于机械通气呼吸周期中每搏输出量的变化遵循与脉压变化相同的限制，因此临床医生可以主动改变前负荷的其他条件可以用作替代方案。这些替代方案包括但不限于以下内容。( 1 ) 第一个是液体挑战的管理，在此期间输注液体会导致增加的前负荷。在对液体有反应的患者中，在某些情况下，液体推注可使每搏输出量增加 >10%。( 2) 第二种是被动抬腿。（进行被动抬腿操作的以下步骤对于有效评估很重要。该过程从头部抬高到大约 45° 开始。在这个位置，测量心输出量。接下来，[不接触患者]床调整以将头部降低到水平位置并将腿抬高到 45°–60°。现在在该位置重新测量心输出量。将患者恢复到原始位置后，再次评估心输出量以确认其返回到基线。）通常，下肢静脉中约有 150-300 毫升血液。被动抬腿动作使用这个量来评估增加前负荷对测量每搏量的影响 。( 3) 在机械通气呼气末暂停的 15 秒内，胸内压下降导致前负荷增加，导致容量反应性患者的每搏输出量增加 >15% 。

        如上所述，每搏输出量可以通过有创和无创工具来测量。无创心输出量监测器使用生物电抗技术测量胸腔内血液通过期间的振荡电流以测量心输出量。这些设备将电流频率的变化转换为血流动力学信息，包括每搏输出量、心输出量和每搏输出量变化。不幸的是，一些研究表明，与标准技术（如热稀释法）相比，该技术的可靠性较低。相比之下，床旁超声心动图可以提供对心室和瓣膜功能的全面评估以及每搏输出量和心输出量的测量。可以通过确定左心室流出道水平的频谱多普勒包络的速度-时间积分来计算心输出量。然后可以使用速度-时间积分和左心室流出道横截面积和心输出量的乘积通过进一步乘以心率来计算每搏输出量。尽管这是评估每搏输出量的有用工具，但除非由经验丰富的临床医生完成，否则它具有较高的评估者间变异性和较低的可靠性。现代超声设备可以使这一过程自动化，从而提高其可靠性。

       机械通气患者的下腔静脉 (IVC) 直径变异性是一种基于呼吸周期内 IVC 直径变化的动态血管内评估方法。IVC 直径可以在吸气和呼气结束时使用床旁超声 (POCUS) 进行测量。扩张性指数计算为最大 IVC 直径 - 最小 IVC 直径/最小直径，一些现代超声机器将其作为自动功能提供。虽然 >18% 的 IVC 扩张指数是液体反应性的良好指标，但它仅在特定亚组患者中具有预测值，类似于上述脉压变化和每搏输出量变化。

        另一项表明分布性休克期间液体复苏不足的测试是确定同时抽取的静脉和动脉血样本中二氧化碳分压之间的差距增加（即， ΔPCO 2 ）。该变量与CO 2产生直接相关，与心输出量负相关。当 CO 2产生和心输出量正常时，Δ PCO 2为 2-6 mm Hg 。然而，在分布性休克期间，如果心输出量低且供氧不足，则Δ PCO 2增加到> 6 mmHg。在这些情况下，扩大前负荷而不是血管加压剂可以改善心输出量，从而降低ΔPCO 2 。

      液体状态评估中的床旁超声检查

        在过去的十年中，重症监护医生对 POCUS 的应用和使用猛增。经过适当的培训和治理，POCUS 可以提供及时和关键的信息。如上所述，休克患者的整体 POCUS 体格检查可以确定基本的血流动力学指标（例如，每搏输出量、心脏收缩力和瓣膜疾病）。此外，POCUS 可以评估器官充血和液体耐受性 。

        肺超声检查可以估计血管外肺水和胸膜腔内的积液。因此，对呼吸衰竭患者的肺和心脏超声检查进行全面评估可以导致更窄的鉴别诊断。多普勒检查门静脉、肝和肾实质内的静脉血流模式是评估静脉充血的一种新方法（图 3）。门静脉和实质肾静脉中的血流通常是无搏动的。几项研究表明，这些血管中的脉动流动可能是静脉充血的标志，并与终末器官损伤有关 。在肝静脉中，血流受右心房压力变化的影响。当右房顺应性由于 RA 压力增加而降低时，肝静脉中的收缩期血流下降。这进而导致收缩期-舒张期肝静脉流量比的降低或逆转（从正常流量中的大于 1 到静脉充血中的小于 1）。在极度静脉充血时，血液在收缩期流回肝脏。一项对接受体外循环手术的患者进行的单中心前瞻性队列研究表明，即使经过多变量调整，门静脉和肾实质内的静脉血流搏动与 AKI 风险独立相关，表明存在器官充血。此外，在另一项研究中，肾实质内肾静脉血流搏动患者的死亡和心力衰竭相关再入院率明显高于持续血流患者。

图 3。静脉血流模式和器官充血 。正常肝静脉血流模式在收缩期的血流波应大于舒张期。在进行性肝充血期间，收缩流量与舒张流量的比率继续降低，而在严重充血时，收缩流量变为反向。这是由于继发于容量超负荷的右心房顺应性逐渐下降。正常情况下，门静脉血流没有搏动。然而，随着进行性肝充血，门静脉血流变得越来越搏动。在正常情况下，肾内实质血管中的静脉血流也是非搏动的。这随着肾脏囊内压力和充血的逐渐增加而改变。在轻度至中度充血时，脉动性肾内静脉血流是双相的，随着进行性充血变为单相

        静脉过量超声分级系统 (VEXUS) 是一种分级系统，它使用多个即时超声指标来评估明显的静脉充血，即 IVC 直径和门静脉、肝和实质内肾静脉血流模式。在一项对心脏手术后患者的调查中，作者报告说 VEXUS 是术后 AKI 的独立预测因子。然而，VEXUS 分级系统目前并未广泛使用，因为它在技术上具有挑战性且耗时。然而，随着进一步的临床验证和确定其在患者治疗中的确切作用，基于相同生理概念的更简单的版本可能会被用于临床实践，特别是用于评估更复杂的患者。

        在休克患者中实现和维持正常血容量状态是有效血流动力学管理的主要目标之一。然而，尽管我们对液体复苏和技术的理解取得了巨大进步，但可靠地达到正常血容量仍然是一个挑战。我们认为，评估和考虑变量组合可能会改善患者治疗。这些变量包括从仔细的病史和体格检查中获得的信息、静态和动态血流动力学测量、POCUS 数据和血清生物标志物信息。临床医生的基本目标仍然是确定液体反应性并避免对液体超负荷风险最大的患者进行液体给予。

来源：The Intensivist’s Perspective of Shock, VolumeManagement, and Hemodynamic Monitoring，CJASN 17: 1–11, 2022. doi: https://doi.org/10.2215/CJN.14191021

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