急性肾脏疾病的概念进展和术语演变

摘要

在过去的十年中，对流行病学、病理生理学和生物标志物的新认识改变了我们对急性肾脏功能障碍和损伤的理解，以及它们与随后的慢性肾脏疾病的关系。急性肾脏损伤(AKI)的概念一直依赖于既定的但有缺陷的溶质清除生物标志物（血清肌酐水平和尿量），但由于发现了新的肾小管压力和/或损伤的生物标志物，这一概念受到了挑战。其中一些新型生物标志物的表达先于传统生物标志物的变化，或者可以提高其预测能力，因此可能会提高AKI定义的临床准确性。此外，由于需要在AKI的临床和流行病学框架内考虑AKI的复发、持续时间和向慢性肾脏病的发展，出现了急性肾脏疾病的概念。因此，对肾脏功能障碍和损伤的急性综合症作出新的定义是必要的。

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前言

从二十世纪的最后四分之一开始，我们有效识别和处理许多急性疾病的轻度形式以避免严重器官损伤的能力不断提高。这些进展极大地改变了护理工作并影响了新疗法的发展。同样，以前只有当急性肾脏疾病严重到需要体外治疗（即肾脏替代治疗）时才会被认识，但现在急性肾脏损伤（AKI）的概念包括不太严重的肾脏损伤形式。现代医学也见证了许多从曾经致命的病症中存活下来的情况。由于重症监护、手术和麻醉方面的进步，病人在灾难性的疾病和创伤中得以幸存。不幸的是，这种改善伴随着急性器官功能障碍的增加，所有被送入重症监护室的病人中有一半以上存在或发展为AKI。AKI患者通常会恢复，但往往不能痊愈，并最终发展为慢性肾脏病（CKD）。

自2012年KDIGO标准发布以来，我们对AKI流行病学、病理生理学和诊断测试的理解有了实质性的进展，这也导致了越来越多的争议。一方面，AKI标准仍然有效和有用，并且目前尚未出现可接受的替代方案，但另一方面，这些标准有明显和重要的局限性需要解决。

本文探讨了更新AKI分类标准的优势和劣势，并思考在不久的将来可能会有哪些变化。我们还探讨了与目前AKI的概念框架有关的许多复杂问题，以及使我们对AKI的理解以及它与CKD的关系复杂化的相关知识差距。

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目前的AKI分类

目前的AKI分类系统使我们对AKI流行病学的理解取得了重要进展。在2004年公布RIFLE标准之前，人们对AKI（当时被称为急性肾衰竭）的流行病学知之甚少，也没有对发病率和流行率的可靠估计。随后在2007年提出了对这些标准的修改，并被纳入2012年KDIGO指南，该指南扩大了AKI的标准，以协调成人和儿科的标准。这些标准使我们能够评估全球AKI的年发病率，据估计每1,000人中有近40例。

AKI并不是急性肾小管坏死或急性肾衰竭的同义词，因为AKI一词包含了综合征的整个范围，从肾功能的轻微变化到需要肾脏替代治疗。重要的是，肾衰竭这一术语常常将急性和慢性疾病混为一谈，而AKI标准则是针对有无潜在CKD时的急性功能变化。强调AKI的定义以考虑到该综合征的这些不同表现是很重要的，因为住院病人的肾功能即使是微小的变化也与短期甚至长期的显著变化有关。此外，临床严重程度评分(如SOFA)，往往根据血清肌酐对肾脏进行打分，而不考虑基础功能（甚至不考虑年龄或性别对正常肌酐水平的影响）。这些评分可能与死亡风险呈正相关，但它们并不能量化急性肾功能障碍。因此，准确的AKI严重程度分期不仅对肾脏病很重要，对其他临床学科也很重要（例如，在败血症、心力衰竭或肝脏疾病中），因为AKI是最常见并且有直接影响的潜在疾病。

目前AKI标准最迫切需要的变化是将肾脏损伤的测量与功能变化相结合，类似于目前CKD分类标准，因为发生损伤可能不伴有功能变的化，而功能的变化可能发生在没有损伤的时候。目前，肾脏功能变化比肾脏损伤更容易监测，因此成为AKI诊断标准的基础。重要的是，未来AKI诊断的进展将影响AKI概念的发展。

如果诊断测试（包括影像学和组织学）可以用来确定AKI的一个阶段，即在没有肾脏损伤的情况下出现功能障碍，那么使用"损伤"一词可能就不再合理了。2012年KDIGO指南为这种情况提出了一个解决方案，将AKI的缩写定义为急性肾损伤或功能障碍。因此，未来对AKI概念的修改应该能够区分损伤和功能障碍的情况。

在CKD中，除了通过使用估计或测量的肾小球滤过率（GFR）来评估肾功能外，还可以使用肾脏结构损伤的标志物，如尿白蛋白-肌酐比（UACR）来评估疾病的严重程度和进展。在AKI中，哪些生物标志物能够用于这一目的、什么时候测量、使用什么截断值，目前都尚不清楚，需要进一步研究（表1）。值得注意的是，能够预测功能变化的生物标志物可能无法量化损伤。

与其他急性疾病的分期类似，目前的AKI标准没有考虑到功能障碍和/或损伤的持续时间。诸如持续性、复发性，或许还有AKD（下文将更详细地讨论）等术语可以用来描述AKI的持续时间。一些研究者认为AKI的病因也应该包括在AKI的定义中，但除非有证据表明，其功能障碍或损伤的程度是不同的，否则这种复杂的定义可能是不合理的。

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急性肾功能障碍和损伤

与其他器官相似，肾脏功能和结构的变化可能是生理性的或病理性的（图1）。为了本综述的目的，我们对AKI背景下的两个关键术语--功能障碍和损伤--提出以下概念框架。

肾脏功能障碍

肾脏有许多功能，从内分泌（促红细胞生成素的产生）到调节（酸碱、液体和电解质调节）。然而，在AKI的整个过程中，只有小分子物质（即尿素和肌酐）的清除率，也就是GFR的替代指标，被常规地量化和监测。不幸的是，即使是这种方法也不像它看起来那么简单。首先，由于需求的变化，GFR可以在没有病理的情况下发生变化--例如，GFR在蛋白质过多时增加，在空腹时减少，当循环容量下降时为维持血管内容量时也会减少。因此，GFR随饮食以及药物暴露或生理条件（包括怀孕）而变化，但这种适当的生理反应不应归类为肾功能障碍。心输出量的减少也会伴随着GFR的下降，尽管这种反应随后可能会变成非适应性的，但也可能是适应性的，尤其是在早期阶段。最后，GFR的临床替代指标是血清肌酐，只有当大量（≥50%）GFR丧失时，血清肌酐的浓度才会发生变化，并且受到多种干扰因素的影响，如肌肉质量、肌肉损伤和肌酐合成或肾小管分泌的变化。然而，我们仍然将AKI的定义建立在1周内血清肌酐增加50%或增加>26µmol/L/48h。

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目前AKI定义的另一个关键组成部分是少尿。然而，影响肌酐作为功能障碍标志物的问题也影响着少尿。少尿和肌酐都是不敏感的功能障碍的标志物，尽管同时使用这两个标志物可以提高敏感性和特异性。在危重病人中，即使是4小时的少尿，对随后肌酐定义的AKI也只有50%的敏感性。值得注意的是，心脏手术后的少尿是增加GFR持续下降的独立危险因素。在重症监护室（ICU）之外，尿量监测很少精确或准确（甚至在ICU中也可能不准确）。单纯的少尿是ICU中超过三分之一的AKI病例的定义标准，包括所有3期AKI患者中的10%。有趣的是，仅由尿量定义的3期AKI比仅由血清肌酐定义的3期有更高的医院死亡率（17.7% vs 11.6%）。在重症儿童中，仅根据血清肌酐评估AKI，在67.2%的少尿（<0.5ml/kg/h）6小时或以上的患者中未能识别AKI。在ICU之外，少尿对AKI分类的贡献有多大，目前尚不清楚。因此，少尿和肌酐是极不完善的肾功能障碍标志物，但它们却被用来定义肾功能障碍，并作为基准来评估AKI潜在的新功能障碍标志物的准确性、价值和有效性。这种历史偏见需要通过更新AKI标准和分期来解决。

肾功能储备

健康人具有肾小球滤过的储备能力--称为肾功能储备（RFR）--当滤过需求增加时（例如，蛋白质过多）可以调动。RFR的丧失可能先于功能的丧失，代表了评估肾脏功能障碍的另一种方式（图2）。2016年，RFR的评估被标准化，并以绝对值量化应激GFR和基线GFR之间的差异。在基础GFRs相同的病人中，RFR可能会区分出AKI风险较高（RFR较低）和风险较低（RFR较高）的病人。肾小球的损伤（例如衰老、高血压、AKI）可能会逐渐降低RFR，直到基础和应激GFR相同（图2）。在这之前，GFR在基线情况下会保持正常，血清肌酐水平也在正常范围内。从这之后，肾脏质量的任何进一步下降都会导致GFR的逐渐丧失。重要的是，只有当≥50%的肾脏质量受到损伤时，这种GFR的下降才会转化为血清肌酐的增加。肾脏滤过功能的轻度损伤可能会影响RFR，但由于完整肾脏的代偿，不会导致基线GFR下降。因此，除非进行测试，否则RFR的是无声的；而直到足够数量的肾小球被损伤之前，GFR的损失也是无声的。因此，在许多病人和情况下，功能损失和损伤可能保持亚临床状态。如果对有AKI风险的患者进行常规的RFR评估以测量肾脏功能障碍，就可以发现这种隐藏的功能损失，类似于用心脏负荷试验来确定有心肌梗塞风险的患者。在手术前测量RFR可能有助于进行风险分层，从而指导手术的时间或类型、药物的选择和围手术期监测的方法。

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肾损伤

肾脏损害可能并不总是导致肾功能标志物的变化，因此应该独立于功能进行评估。在此，我们考虑三个可能表明AKI中存在肾脏损伤的证据：在活检样本或尸检中发现的组织病理学变化；在没有已知的可降低功能的因素（例如，接触影响GFR的药物）的情况下，持续的功能丧失；当死亡是一个竞争性终点时，死亡、透析和持续的肾脏功能障碍的复合--通常称为主要肾脏不良事件（MAKEs）。在没有检测肾脏损伤的金标准方法的情况下，这些参数的敏感性和/或特异性可能是无法确定的。此外，如果金标准是组织学，则需要控制数据来确认细微的变化可以被识别。例如，在尸检样本中，急性肾小管坏死的存在可能是不明确的，不同的观察者对组织学变化的分级可能是不一致的。此外，获得肾脏活检样本可能并不总是可行的，特别是在危重病人中。肾脏功能障碍持续超过90天，一般被认为是不可逆的，因此等同于肾脏损伤。然而，死亡可能发生在90天之前，因此对这类病人来说，需要更早的时间点来评估功能。

肾脏的损害有许多表现形式（图3）。例如，尿液中白蛋白或红细胞的存在可以表明肾小球的损伤，并被用于CKD的分类。在AKI中，可以观察到肾小管间质纤维化，但在AKI的早期可能不存在。肾小管细胞的空泡化和去分化也常见于实验性的模型和AKI患者的肾脏活检样本，但这些变化是否代表损伤仍不清楚。虽然不太常见，但肾小管细胞出现凋亡或坏死是一种明显的损伤表现。重要的是，肾小管是AKI的主要损伤部位，因此将肾小球滤过作为AKI诊断或严重程度的指标可能是不恰当的。管球反馈将GFR与肾小管功能联系在一起，将其用来直接评估肾小管功能（例如，通过呋塞米应激测试）也已经被提出，但尚未在临床实践中常规进行。

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亚临床肾损伤

不损害GFR的肾脏损伤不会导致血清肌酐（或其他与肾脏滤过有关的功能标志物）的变化，也可能不影响尿量。这种程度的损伤被称为 "亚临床"，因为它低于临床检测的阈值。然而，随着损伤生物标志物的使用，这个术语的含义已经开始改变。例如，白蛋白在某些形式的CKD中被用作损伤标志物，在CKD的定义和分期中被用于白蛋白尿或UACR。因此，在CKD中，一个不是测量GFR（功能）的尿液生物标志物被用来协助定义和分期病情。然而，尽管有一致的证据显示，某些尿液生物标志物与AKI发展的风险有关（与尿白蛋白与CKD严重程度有关的方式相似），但目前没有尿液生物标志物被用于AKI的分期或定义。值得注意的是，尿白蛋白和UACR也被认为是AKI的损伤标志物。

尽管许多因素决定了肾脏损害是否会与功能障碍有关，但它们通常与损伤的性质或病人的易感性有关，这不仅包括基础肾功能（包括RFR），还包括诸如合并症的存在以及可能的遗传构成等因素。一般来说，损伤越大，功能障碍所需的易受影响性就越小。相反，低易受影响性的患者需要更大的损伤才能表现出功能障碍。在AKI研究领域，肾小管损伤标志物包括肾损伤分子1（KIM1；也称为HAVcr1）-它是近端肾小管损伤的标志物和中性粒细胞相关载脂蛋白（NGAL）-它对远端肾小管更为特异。

当这些标志物可以检测到损害时，它就不再是 "亚临床"（因为它变得可以检测到），尽管它仍然可能是 "亚功能性"，因为这些标志物的出现可能先于功能障碍的标志物（即肌酐和尿量）的变化（图4）。例如，尿中KIM1的升高可预测CKD患者在5-6年内死亡或肾衰竭。此外，KIM1被FDA批准作为临床前研究的肾毒性标志物，因为它可以检测到非常低水平的药物毒性。

尿中的[TIMP2]-[IGFBP7]也已被FDA批准用于临床，它可以预测发生1期AKI的患者9个月后的死亡或肾衰竭，也可以预测心脏手术后3个月的RFR损失，即使在没有AKI证据的患者。然而，许多刺激可以诱导TIMP2和IGFBP7的表达而不引起损伤。例如，剥夺营养或模拟缺氧培养的人类肾小管上皮细胞会释放TIMP2和IGFBP7，却不引起细胞损伤。在患者中，缺血预处理可能作为一种亚伤害性刺激，可以诱发保护性反应。TIMP2和IGFBP7在应激条件下的上调，即使没有损伤，也表明它们可能是应激生物标志物，而不是损伤标志物，并导致了急性肾脏应激的概念。单独使用或与功能变化相结合的情况下，某种程度的应激（或持续应激）是否可以作为有效的损害标志物仍不清楚。

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功能障碍和损伤的相互作用

肾功能恶化（KDIGO标准的重点）和肾脏损害的可能性之间的关系很复杂。各种情况，包括容量状态和药物治疗可以降低GFR而不引起肾脏损伤。相反，在肾功能损害达到临床检测的极限之前，就可能发生实质性的肾脏损伤。当然，肾脏损伤可能与功能丧失平行，如50%的功能丧失相当于50%的肾细胞丧失，但这种精确的匹配是不常见的。尽管如此，在肾脏功能大量丧失的情况下，特别是在严重疾病的临床背景下，肾脏的损伤是很可能的。因此，在一项对150名AKI患者的肾脏活检样本的研究中，几乎所有符合KDIGO AKI 2或3期标准的患者都有肾脏损害的活检证据。然而，在另一个病例系列中，只有65%的有肾脏损伤活检证据的患者符合AKI的标准。虽然这个队列不能代表一般人群，因为所有患者都有活检的指征（通常是血清肌酐或蛋白尿的逐渐变化），但这一发现进一步表明，在没有达到功能障碍标准的情况下，也会发生损伤。

美国国立卫生研究院资助的肾脏精准医学项目联盟已经开始将通常不会接受肾脏活检的AKI（和CKD）患者纳入一项研究活检研究。这项研究的早期结果预计在2021年，应该有助于澄清AKI患者的组织学损伤程度及其与CKD的关系。最后，尽管纠正了容量状态并停用了可降低GFR的药物，但GFR的持续损失（例如，>7天）会增加肾脏受损的可能性。

损伤的可逆性及与功能改善的关系

一些类型的肾脏损伤可能是可逆的（失去的肾小管细胞可以被替换），而其他类型的损伤可能是永久性的。然而，在亚功能性肾脏损伤的患者中，不能通过改善功能来追踪损伤的可逆性。即使在功能丧失的患者中，功能恢复也可能掩盖了未解决的肾脏损伤，从而导致纤维化并最终导致CKD。例如，在脓毒症的小鼠模型（结扎和穿刺）中，尽管组织学上存在明显的损伤，但在脓毒症相关的AKI后24小时内，肾脏功能恢复到基线水平。有趣的是，升高的NGAL水平也在大约24小时内恢复到基线，但纤维化的证据在2周内变得明显。因此，亚临床损伤可能会被遗漏，不仅是功能标志物，还有损伤标志物，这取决于损伤的时间和性质。

在一项对110名基础GFR正常的接受选择性心脏手术的病人的研究中，对每个病人进行术前高口服蛋白负荷肾脏应激试验，并在3个月后重复。主要终点是7天内发生AKI（15名患者（13.6%），次要终点包括测量3个月内的GFR和RFR以及尿液生物标志物的表达。发生AKI的患者术前RFR明显降低（P<0.001），预测AKI的AUC为0.83（95% CI 0.70-0.96）。术前RFRs ≤15ml/min/1.73m^2的患者发生AKI的可能性是RFR较高的患者的11.8倍（95% CI 4.6-29.9；P < 0.001）。所有患者都表现出正常的3个月基础GFR（98.6ml/min/1.73m^2；IQR:87.8-107.1），但发生AKI的患者在90天时RFR明显下降（基线13.8ml/min/1.73m^2,IQR:8.7-24.3），而AKI后90天时为9.1ml/min/1.73m^2（IQR:7.1-12.5）；P＜0.001）。RFR的损失与没有发生AKI但生物标志物（TIMP2和IGFBP7）呈阳性的患者观察到的相似（从基线时的25.9ml/min/1.73m^2（IQR:19.4-31.1）到19.2ml/min/1.73m^2（IQR:15.7-22.7）；P＜0.001）。相比之下，没有AKI和生物标志物阴性的患者没有任何RFR的损失。因此，在择期心脏手术患者中，术前RFR可以高度预测AKI，并且AKI与90天的RFR损失有关。

与AKI的损伤或压力应激有关的是，在上述队列中，升高的尿[TIMP2]-[IGFBP7]确定了没有AKI也损失RFR的患者。因此，不仅“临床”AKI患者失去了RFR，“亚临床”AKI患者也是如此。就3个月时RFR的丧失反映了功能的永久性丧失而言，这项研究在肾脏应激和不可逆转的损伤之间建立了联系。

另一项研究报告说，尿[TIMP2]-[IGFBP7]的升高只预示着当至少1期AKI存在时的不可逆转的损伤。然而，本研究中的不可逆损伤是由死亡或9个月后的透析来定义的，这两种结果的损伤阈值预计会高于3个月时的RFR损失。因此，通过应激生物标志物的升高检测到的肾脏应激，可能会导致AKI（虽然在临床上无法检测到），不可逆转的损伤只有通过测量RFR和/或直接的组织学检查才能检测到（图4）。

重要的是，损伤后的过程似乎也决定了长期的结果。受伤的肾小管可能重新上皮化并恢复其功能，或者它们可能进行非适应性修复，从而导致纤维化。非适应性修复的标志物，如促纤维化的基因表达和毛细血管减少，可能在AKI后出现，并预示着进展到CKD。

AKI后的临床结局

AKI有短期和长期的结局。在短期内（例如前30天），AKI以各种方式影响患者的发病率和死亡率（图5）。在AKI中，GFR的特点是不稳定，因此由肾脏排泄的药物的清除率是不可预测的，这导致了药物不良事件的高发。这些对药物排泄的影响也使药物AKI后对其他各种慢性合并症的管理复杂化，以及AKI后再住院的增加。

长期结局包括CKD的发生或进展。对报告AKI与长期预后（肾脏和非肾脏）关系的82项队列研究的系统回顾发现，AKI与未来CKD、肾衰竭和死亡风险的增加之间存在明确、有力和独立的关系，随着AKI严重程度的增加，风险呈梯度增加。AKI与每100人年增加10例CKD和每100人年增加0.4例肾衰竭有关。在人群层面上，这些发现表明AKI具有重大的长期公共健康影响。因此，正确定义AKI对于评估治疗方法的疗效和风险分层至关重要。制定预防AKI-CKD进展的方案，可能会成为未来10年肾脏病学研究和实践的重点。

AKI的临床过程

AKI的临床过程--包括逆转（肾功能不全的持续时间和恢复程度）和复发的概念--在诊断和/或分期方面，尚未被考虑在共识定义中。例如，一个病人在心脏手术前一天的血清肌酐可能是100µmol/l，在手术后的前3天分别增加到110µmol/l、115µmol/l和125µmol/l。在接下来的3天里，血清肌酐可能在120和125µmol/l之间摆动，并在第7天保持在125µmol/l。目前，根据KDIGO标准，这样的病人不会有AKI。相比之下，如果同一病人在手术后第1天的血清肌酐为130µmol/l，在第2天恢复到100µmol/l，他们将被诊断为AKI 1期。这样的诊断结果在临床上是不符合逻辑的。两种情况下的事件都是急性的，而且第一种情况下eGFR损失的曲线下面积要大得多。这些临床观察表明，除了目前考虑基线到峰值肌酐或达到>26µmol/l的增加所需时间的外，还需要进行额外考虑。此外，血清肌酐增加60%并在2天后恢复到基线的情况与第6天尚未恢复到基线的同等增加情况的分期是一样的。这是有问题的，因为短期的血清肌酐升高与持续时间较长的血清肌酐升高具有非常不同的临床意义；四分之一的患者在AKI发生后3天内没有恢复。尽管在早期阶段对AKI进行分期或分类时不能考虑AKI的持续时间，但它是长期结果的一个关键危险因素,这表明它应该包括在AKI严重程度的最终评估中。

重要的是，AKI的长期预后可能无法从其早期过程中预测。肾功能早期恢复的患者一般比未恢复的患者有更好的结果。然而，一些只出现短暂功能障碍的AKI患者仍然会出现长期的并发症。例如，在一项包括6637名接受心脏手术的患者的研究中，超过40%的患者出现了孤立性少尿（根据血清肌酐标准不存在AKI）。这些患者6个月时的MAKEs从无AKI患者的4.5%增加到7.6%（P < 0.01）。即使是仅由少尿定义的1期AKI（即>6小时但<12小时的少尿，且根据肌酐标准没有AKI）也与6个月时MAKEs的风险增加有关（OR：1.76；95% CI：1.20-2.57；P = 0.004)，主要由持续的肾功能障碍导致（OR：2.01；95% CI：1.26-3.18；P = 0.003）。

除了持续和/或未能早期恢复，在定义CKD之前的90天内复发或转归AKI的概念也应该被考虑。在一次住院期间经历多次复发（即多次AKI发作后GFR恢复）的患者可能比经历一次AKI发作的患者有更严重的AKI形式。值得注意的是，复发AKI后的恢复可能难以准确确定，因为急性或长期的疾病会导致肌肉质量下降，降低血清肌酐的生成，并导致GFR的高估。

急性肾脏疾病

目前AKI的概念框架最重要的问题可能是AKI和CKD的定义及其分期没有很好的联系。患者可能在急性肾损伤发作后发展为CKD，但从未达到AKI的标准，或者他们可能有严重的AKI，只有部分恢复，但从未达到CKD的定义。AKI和CKD之间的空间仍然很模糊，这需要在新的定义中加以解决。2012年KDIGO指南对AKD的概念提出了研究建议，将根据CKD标准定义，但必须在90天之内。根据这个概念框架，如果肾脏疾病存在的时间<90天，则为急性，如果存在的时间≥90天则为慢性。AKI指的是符合特定AKI标准的AKD子集，而90天之前的所有其他形式的肾脏疾病将被称为AKD。

据报道，在一项对100多万加拿大居民的研究中，没有（明显）AKI的AKD很常见--在没有CKD的人群中，每100人的发病数为3.8，而在有CKD的人群中为0.6。使用Cox比例-竞争风险模型进行6年的随访，没有AKI的AKD（与没有肾脏疾病相比）与新发CKD（sHR：3.2）、原有CKD进展（sHR：1.4）、肾衰竭（sHR：8.6）和死亡（sHR：1.4）的风险有关。重要的是，无法确定是否存在AKI但未被发现（即功能标准的变化是否比AKI分类所需的变化更慢）。一些患者可能也有未被诊断的CKD，尽管研究人员不遗余力地通过对有完整数据的患者子集进行敏感性分析来排除这种情况。不过，这些结果是重要的，因为它们强调了AKD，无论是否有AKI，都对患者的长期预后有很大的临床意义。

然而，最初的AKD标准对那些没有从AKI中恢复或只是部分恢复但不符合CKD定义的AKI患者没有用。例如，如果一个eGFR为130ml/min/1.73m^2的患者经历了GFR急性下降50%，他们将符合AKI2期的标准。他们的eGFR仍然大于60ml/min/1.73m^2，根据目前基于CKD的AKD定义，如果他们恢复到130ml/min/1.73m^2的eGFR，他们将与从未从65ml/min/1.73m^2的eGFR改善的患者没有区别。然而，这些病人的1年生存率会有明显的不同。

急性疾病质量倡议（ADQI）工作组已经采取了初步措施来解决这一问题，AKI阶段继续应用于AKI后-AKI事件可能会随着肾功能的恢复和没有损伤标志物（如白蛋白尿）而解决，或者有持续的损伤或功能障碍的证据（图4）。虽然AKI事件可能已经结束，但残留的损伤或功能障碍对健康有重要影响，应在90天之前解决。该小组还讨论了高滤过和RFR损失可能是GFR明显恢复的基础。

生物标志物和结局

除了可以检测肾脏损伤的生物标志物（例如KIM1和NGAL），一些生物标志物可以指示肾脏功能障碍（例如胱抑素C和脑啡肽原A）。所有这些标志物都已评估了预测由血清肌酐或完整的KDIGO标准定义的AKI的能力。尽管开发这些生物标志物不是为了加强AKI的预后预测，但一些研究已经探讨了它们预测AKI后临床结局的能力，如死亡或透析。例如，在181名社区获得性肺炎后AKI的患者中，血浆NGAL可以预测死亡、肾脏替代治疗（KRT）的需要和出院时持续的AKI（AUC为0.74）。尿中的KIM1也有类似的结果。与最低的四分位数相比，尿KIM1水平处于第四分位数的患者需要透析和住院死亡的几率要高3.2倍。尿中肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）预测短期结果的AUC为0.79，其中包括152名AKI重症患者的AKI进展、需要KRT和7天内死亡。随后，研究了肾脏应激标志物TIMP2和IGFBP7的能力，结合KDIGO AKI标准，预测9个月的死亡或透析。使用2.0的截断值（即特异性>90%），1期AKI且生物标志物阳性的患者的结局与2-3期AKI患者相似，而生物标志物阴性的1期AKI患者的结局与无AKI患者相似。总之，这些结果进一步支持将应激和/或损伤生物标志物纳入AKI的定义中。许多AKI持续、恢复和有益或致病的分子过程的标志物已被确定，可能对AKI的分期有参考价值（表1）。

AKI的分类标准必须具有生物学和流行病学的合理性，能够精确和准确地测量，与肾脏有临床上可接受的相关性，并与相关结果相关。根据生物学上的合理性，肌酐、尿量和肾脏损伤生物标志物似乎都是等同的。就流行病学的合理性而言，广泛的数据支持使用肌酐和尿量，但在使用生物标志物方面收集的数据较少。然而，涉及数千名患者的研究报告了生物标志物与随后的GFR变化之间的关联，以及它们与重要的患者结果（如死亡率）的独立相关性。尿量、血清肌酐和生物标志物的特异性和敏感性在临床上同样可以接受；这些标准在与肾脏的相关性和与关键结果的关联性方面也很相似。因此，新的生物标志物不应与老的生物标志物（肌酐和尿量）有不同的考虑。

结论

虽然现有的KDIGO AKI标准仍然有效和有用，但它们有明显和重要的局限性，可以通过包括肾脏应激或损伤的测量来解决。哪些标记物对这一目的最准确，以及在什么截断值上最准确仍不清楚，但已经提出了许多候选标记物（表1）。重要的是，一个能很好地预测AKI的标志物（由尿量和血清肌酐等功能变化来定义）在与功能标志物结合时可能不能很好地改善分类，即使它是一个损伤标志物。我们同意2020年的一项建议，即AKI可以并且应该被划分为无功能障碍的损伤（亚临床）、无损伤的功能障碍（例如在快速逆转的氮质血症病例中观察到的）和有损伤的功能障碍；相应的阶段应该考虑到这些变化的大小（图4）。

随着AKI分类扩展到包括生物标志物，一个与早期定义"背面兼容"的框架将非常重要，以便能够与早期研究进行比较。此外，鉴于血清肌酐的低成本和在临床医学中的普遍性，血清肌酐仍有可能发挥作用，至少在未来的许多年里作为一种筛查和/或监测工具。基于血清肌酐（并使用KDIGO标准）的电子警报系统的使用已经开始显示出临床结果的改善。这些系统的功效也可能因为增加生物标志物而得到改善，但要在临床上广泛实施这种增强工具可能还需要一段时间。

更新AKI标准将是很重要的，但重新审视AKI的概念框架以及它与CKD的关系也是至关重要的。对于需要实时考虑AKI阶段变化以指导治疗的急性综合征，将AKI持续时间纳入分期标准可能并不可行。然而，持续和复发AKI的概念可以用来捕捉这一部分。最终，AKD和最后的CKD，可以进一步用于澄清肾脏疾病的持续时间（图4）。KDIGO即将开展的共识和指南制定工作计划专门解决这些问题，正在进行的全球研究将继续推动这一重要领域的进展。