厦门大学黄培强课题组： 基于叔酰胺的Knoevenagel反应及相关碳碳双键形成反应
黄培强课题组发展了以叔酰胺作为醛等效体的Knoevenagel反应，实现了从酰胺到ɑ, β-不饱和羰基化合物的一步直接转化。通过使用不同的还原体系，该还原Knoevenagel反应表现出良好的官能团兼容性(可兼容CN,CO2R等官能团)。该研究也为酰胺进行醛的其他碳碳键形成反应奠定了基础。
Knoevenagel缩合反应，作为一个经典的碳碳双键形成反应（图1a），已有一百多年历史。利用该反应能够直接或间接合成大量有用的多官能团化合物，在生物制药、农业、材料等诸多领域有着广泛的应用。然而一百多年来，该反应的底物仍然局限于羰基化合物中活性较高的醛及个别活泼的酮。
酰胺是一类高度稳定且易得的合成原料和合成中间体，因而酰胺的转化在有机合成特别是含氮化合物的合成中是不可缺少的。然而由于酰胺的高稳定性，其化学选择性转化通常需要多步骤。黄培强课题组多年来一直致力于酰胺直接转化的研究。2014年，他们发展了基于酰胺的氮杂-Knoevenagel-型反应合成β,β-二官能化烯胺酮(酯)的方法（图1b）。最近，他们又实现了以叔酰胺为底物的还原Knoevenagel反应。通过该反应，可以从叔酰胺直接合成多官能化的α,β-不饱和化合物。
图1. Knoevenagel反应和基于酰胺的Knoevenagel-型反应
基于将叔酰胺部分还原、生成醛后与活泼亚甲基化合物负离子反应（再进行加成消除）的思路（图1c），作者以现制备的LDBIPA为还原剂对叔酰胺的还原Knoevenagel缩合反应进行条件筛选。最终确定以四氯化钛作为反应的路易斯酸。还原剂（LDBIPA）可通过DIBAL与正丁基锂、异丙醇在冰浴条件下很方便地制得。
在优化条件下，作者对酰胺底物的适用范围进行了考察（表1）。从结果可以看出，该叔酰胺的Knoevenagel缩合反应对酰胺氮上基团，以及芳香（杂环）叔酰胺都具有很好的适用性，对常见官能团如氰基、炔键，羟基保护基等都具有很好的兼容性。但当使用脂肪链状叔酰胺尝试该反应时，没有相应的目标产物生成。
表1 叔酰胺Knoevenagel反应中酰胺底物范围研究
之后，作者以N, N-二甲基-2-萘甲酰胺1b为底物，对具有活泼亚甲基的亲核试剂进行拓展 (表2)。该叔酰胺的Knoevenagel反应对常见的具有两个吸电子基团的活泼亚甲基化合物，如丙二酸二苄酯，丙二腈，氰基乙酸乙酯，苯磺酰基乙腈，硝基乙酸乙酯等均可取得很好的反应结果。
表2 叔酰胺Knoevenagel反应中活泼亚甲基的范围研究
值得注意的是，当以苯乙酮烯醇硅醚为亲核试剂，可以75%的产率得到相应的羟醛缩合产物10 (表2)。以硝基甲烷负离子作为亲核试剂 (叔丁醇钾作碱)时，以78%的产率得到了相应的硝基烯产物9。表明该反应可拓展到其他类型的碳碳双键形成反应。
图2 以Cp2Zr(H)Cl为还原剂的叔酰胺还原Knoevenagel反应
为了探讨该反应的机理，作者进行了对比实验（图3）：当酰胺被选择性还原之后，往体系中加入亲核试剂三丁基烯丙基锡或亚磷酸二乙酯时，反应以较好的产率得到了α取代胺11或13，而非α-取代醇如12。这个结果排除了反应经历酰胺先还原为醛，然后再进行Knoevenagel反应的原设计（图1, c）。
图3 对比实验
图4 可能的反应机理
相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。详细内容见：Wei Ou & Pei-Qiang Huang. Amides as Surrogates of Aldehydes for C-C Bond Formation: Amide-Based Direct Knoevenagel-Type Condensation Reaction and Related Reactions" Sci. China Chem., 2019, 62, https://doi.org/10.1007/s11426-019-9586-3.
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黄培强教授课题组简介
该课题组主要从事有机合成研究，包括合成方法学和不对称合成；天然产物与药物合成研究，小分子调控剂化学与化学生物学（合作）。发展了一个多反应中心、多用途的手性吡咯烷酮合成砌块、一个手性哌啶合成砌块、一个特特拉姆酸酯合成砌块和一个特特拉姆酸合成砌块，发展一系列了灵活多用的不对称碳－碳键形成方法，从而建立了具有普适性的吡咯烷酮、吡咯烷和β-羟基 - γ - 氨基酸 、 哌啶 、 特特拉姆酸酯的不对称合成方法 。
通过这些灵活多用的合成方法 ， 完成了常山碱 、 异常山碱, castanospermine, 7-Deoxy-6-epi-castanospermine, absouline,preussin, 7-epi-casuarine, rigidiusculamides A、B等多个天然产物；L-733,060、CP-99 994、包公藤甲素等手性药物；松叶蜂信息素、美洲白蛾信息素等昆虫信息素的不对称合成。建立了复杂生物碱sarain A 三环核心结构、 1-epi-Castanospermine、 9-epi-Sessilifoliamide J 的快捷构建方法。
课题组成立以来，在SCI源刊物（包括Nat. Cummun., Angew. Chem.,Chem. Cummun.,等）发表论文210余篇。发展的合成砌块被国外三个研究小组采用；建立的“串联一瓶”合成法、酰胺合成法和吡咯烷合成法多次被国内外同行采用。多篇论文被有机化学国际学术网站Organic Chemistry Portal 收录。首次证实或纠正了多个天然产物的结构或立体化学或/和生源合成途径，并提出更合理的生源合成途径。获国家发明专利授权19项。“手性酰胺的高选择性合成与高效转化及其应用”项目获得高等学校科研究优秀成果奖自然科学二等奖（2017年，排名第一）。
详见：https://huangpeiqiang.xmu.edu.cn/