天大齐崴教授团队和新加坡国立颜宁教授团队合作Green Chemistry-木质素衍生物儿茶酚制备高纯度吩嗪
背景介绍
转化生物质制取可再生的化学品是实现绿色化学和可持续化工发展的重要途径之一。通过解聚木质素，研究人员已可制取多种高附加值的酚类化合物。升级转化这些初级解聚产物能进一步制取更多高附加值产品，这既能拓展生物精炼技术的应用范围，也是生物基化学品研发的热点之一。目前，木质素衍生的初级和二级产物大多属于由C、H、O元素组成的化合物。有机氮化物往往具有与结构类似的氧化物明显不同的性质，在医药、材料、农业等方面具有广泛应用。近年来，通过胺化等方式从生物质制取性质特殊且应用广泛的有机氮化物逐渐得到重视。
本文中，来自天津大学化工学院齐崴教授团队的任天宇博士与新加坡国立大学颜宁教授课题组联合开发了一条新的合成路线，将木质素衍生产物儿茶酚经一锅法转化为高纯（GC纯度>97%）吩嗪晶体，实现了有机芳香氮化物吩嗪及其衍生物的绿色合成。
儿茶酚（邻苯二酚）及烷基儿茶酚是典型的木质素解聚产物，也是C木质素的主要解聚产物，还可通过水解木质素G单体产物得到。吩嗪（phenazine，如图1所示）具有两氮原子和三芳环的结构。吩嗪是最基本的吩嗪类物质，也是合成其他吩嗪衍生物的底物之一。吩嗪及其衍生物在医药、农药、有机电池材料、储氢等领域具有广泛应用。
图文解读
转化过程首先在水相中进行研究。反应条件为：5 ml水，1 mmol儿茶酚，30 mg 10%Pd/C，0.5 ml氨水，0.5 MPa H2，40-300 ℃。如图2a所示，在较低温度（100-220 ℃），儿茶酚被加氢、胺化并偶合成了氢化吩嗪，并在~200 ℃接近完全转化；在220 ℃以上氢化吩嗪逐渐脱氢并最终生成吩嗪。高温下转化率逐渐下降以及脱氢反应的发生提示在反应初期存在加氢反应，但高温抑制了该反应。
根据上述结果，我们提出一锅两步法，即反应首先在220 ℃进行，实现儿茶酚完全转化；然后再升温至300 ℃以进行脱氢反应。最终得到高转化率（>98%）、高收率（67%）和高纯度产品（吩嗪晶体GC纯度>97%，如图1中GC插图所示）。
吩嗪及部分氢化的吩嗪在水中具有极低的溶解度，因此反应体系温度降低后产物以固体形式析出。当产物中吩嗪纯度较高时（如在300 ℃脱氢后），降温后直接析出吩嗪晶体（如图1种样品插图）。利用该特性可大幅简化吩嗪分离提纯过程，使该过程更加绿色高效。
水相体系中主要的副产物为2-氨基环己醇及其脱氢产物（图2a底部），这些副产物只存在于水相体系，是水相体系的主要缺点。
优化反应条件（H2压力、氨水用量和反应时间等，如图2b-d所示）和催化剂可一定程度上提高吩嗪类产物收率。其中，Pd基催化剂有较好催化性能，而Pt和Ru催化剂不适合本反应。
除了水相中一锅两步法，我们在220 ℃下探索了不同溶剂的影响，并开发了两步法。如表1所示，不同溶剂的区别非常大，带双键的溶剂、醚类以及甲醇几乎完全抑制了反应；其他醇类和酯类性能一般；烃类，尤其是环己烷，是最好的溶剂，氢化吩嗪总收率的最高值达到~90%的，远高于水相体系。这与双相体系（环己烷-氨水）有密切关系。在所有有机相体系中均未检测到2-氨基环己醇，这是有机体系的优势，也是实现高收率的重要原因。然而环己烷中H2溶解度很高，难以在环己烷体系中实现一锅两步法的脱氢步骤。因此只能将氢化吩嗪产物分离后再在水相体系下脱氢，最终实现两步81%的总收率和99%的吩嗪晶体纯度。
结合各种条件下的反应结果、同位素实验以及GC-MS对中间体结构的鉴定，我们提出如下反应路径（Scheme 1）。儿茶酚首先被部分加氢生成2-羟基环己酮，该结构相对稳定并被检测到；该酮与氨分子反应生成2-羟基环己亚胺，此类反应极易发生；根据同位素标记实验和文献报道，我们推测该邻羟基亚胺结构会经Amadori (Heyns)重排反应生成邻氨基酮的结构；这两个中间体在常温下即可生成吩嗪的亚胺前驱体（pre-phz）并被检测到；该前驱体进一步胺化环合，或者2个2-氨基环己酮偶合，生成8氢吩嗪；8氢吩嗪逐步脱氢最终生成吩嗪。我们前期工作表明水作为溶剂时会显著抑制亚胺的生成，因此水相体系中2-羟基环己亚胺和2-氨基环己酮反应生成pre-phz的速率较慢，并部分加氢生成水相体系特有的副产物2-氨基环己醇。
最后，我们拓展了底物范围。如表2所示，所有带烷基的儿茶酚均能在220 ℃下转化为氢化吩嗪类产物，表明通过木质素及其他原料可制备多种吩嗪类化合物。然而，我们发现带其他功能基团的儿茶酚完全不能转化为带相应基团的吩嗪，这是因为这些底物在第一步加氢过程中会发生功能基团的破坏，具体机理尚不清楚。尽管如此，带功能基团的吩嗪可通过功能化吩嗪或烷基吩嗪等方法得到，相关方法已有较多报道。
总结
本文提出一种从木质素衍生物儿茶酚制备有机氮杂环化合物吩嗪的路线，具体包括水相体系的一锅两步法和环己烷-氨水体系的两步法两种方法。水相体系中实现67%收率，吩嗪以晶体形式析出，其GC纯度>97%；环己烷-氨水体系收率达到81%，吩嗪晶体GC纯度为99%。本合成路线具有原料可再生、操作简单、高效、产物为晶体易分离提纯、无需使用有机溶剂等优点。
原文链接：
https://doi.org/10.1039/D1GC04102A
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