成人过敏性肺炎诊断临床实践指南（译文）
过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis， HP）是易感个体暴露于环境中的致敏源后经免疫介导机制而导致的间质性肺疾病（ILD）。长期以来，临床上对于HP的诊断缺乏指南性的共识，近日美国胸科学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会共同制定了成人HP诊断的国际性循证指南，阐述了HP的定义、临床影像病理特征和分类，并对HP诊断相关的6个问题进行系统评价，确定了HP的诊断标准和诊断流程，以期为临床上HP的诊断提供基于循证医学的建议。
一、方法
指南委员会由美国胸科学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会的多学科专家（呼吸内科、放射科、病理科及方法学）和患者代表组成。指南制定分为两部分：（1）以共识和非文献系统评价方式描述HP的临床放射病理特征进而提出了HP定义、分类、诊断标准和流程；（2）专家委员会提出了对于新发现ILD的患者进行HP诊断性检查的6个临床问题，并针对这些问题采用系统评价和GRADE方法制定分级建议。等级分为“推荐”（相当于GRADE分级中的“强推荐”，适用于>95%的患者）和“建议”（相当于GRADE分级中的“弱推荐”或“有条件的推荐”，适用于>50%的患者）。
二、HP的定义和临床表现
（一）定义
HP是一种累及肺实质和小气道的炎症和（或）纤维化性疾病，通常由易感个体吸入明显或隐匿的抗原导致的免疫介导的反应引起。
（二）临床表现
1.分类：过去临床上将HP分为急性、亚急性和慢性HP，但该分类方法难以准确界定，而且分类与预后不一致。指南委员会认为，应按照是否存在影像和（或）病理学的肺部纤维化表现，分为非纤维化型HP和纤维化型HP，此分类方法更为客观，且与临床病程和结局的一致性更好。
2.症状和体征：HP常见的症状体征包括咳嗽、气短和吸气中期的吸气性喘鸣音（吱吱声），有时可出现全身症状如体重减轻、流感样症状、气促、喘息、啰音和发绀。起病可为急性（数天~数周）或隐匿（数月~数年），并可反复发作。
3.自然病程和预后：HP的自然病程差异很大，从好转到进行性恶化和呼吸衰竭死亡均可出现。非纤维化性型HP在避免抗原暴露后病情可能稳定或痊愈，而纤维化型HP患者，特别是表现为寻常型间质性肺炎（UIP）的患者生存期短，其他预后不良相关危险因素包括吸烟、低基线肺活量、肺泡灌洗液无淋巴细胞增多、持续抗原暴露和未能明确致敏源等。值得关注的是，文献报道30%~50%的HP患者未能确定致敏源。
4.流行病学：目前估计HP的人群发病率为0.3~0.9/10万，但不同地区、职业、环境人群差异较大。在ILD中HP的比例差异也较大，2%~47%均有报道。
（三）发病机制
1.致病原：目前已报道多种致病原和数百种含有这些抗原的职业环境来源。常见致病原包括微生物抗原、动物蛋白抗原和低分子量化合物、药物、金属等非蛋白抗原。
2.免疫失调：患者暴露于抗原后诱发的免疫反应包括体液免疫反应（如抗原特异性IgG抗体）和Th1细胞免疫反应，进而导致淋巴细胞为主的炎症和肉芽肿性炎症。中性粒细胞炎症可影响病程早期和随后的纤维化进程。Treg细胞功能异常与过度免疫反应相关，Th1细胞免疫反应向Th2细胞免疫反应转化、上皮细胞凋亡和成纤维细胞的异常活化也参与了肺纤维化过程。
3.易感性：目前研究最多的HP易感性因素是基因变异，文献报道主要组织相容性复合体Ⅱ、蛋白酶体、转运蛋白和基质金属蛋白酶组织抑制因子的基因多态性与HP发生相关，MUC5B启动子基因多态性与纤维化型HP和较短生存期相关，约10% 的慢性HP患者存在端粒相关基因突变，与特发性肺纤维化（IPF）患者和健康女性相比大部分HP患者显示出微嵌合体。
（四）影像特征
疑诊HP患者需进行吸气相和呼气相胸部高分辨率CT（HRCT）检查，根据其影像表现分为典型HP（高度提示HP）、符合HP（非高度提示但符合HP）和不确定HP（既不高度提示也不符合HP）。非纤维化型HP和纤维化型HP的影像特征见表1、2。
（五）组织病理特征
肺活检对明确HP诊断非常重要，HP的组织病理诊断标准基于既往手术肺活检标本组织病理特征提出，对于非纤维化型HP和纤维化型HP均适用，区别在于纤维化型HP是在非纤维化型HP背景上出现纤维化表现（表3，4）。病理诊断HP时描述组织病理上的纤维成分非常重要，因为其与患者预后相关。
三、诊断标准和诊断检查流程（图1）
HP的诊断主要基于暴露史、胸HRCT特征、支气管镜和组织病理检查结果等，然而这每一项对于HP诊断来说既非必要条件也不是充分条件，因此指南委员会基于这些特征的组合建立了HP的诊断标准，并将诊断据其可信程度分为确诊（≥90%可信度）、很可能（80%~89%可信度）、可能（70%~79%可信度）、低度可能（51%~69%）和不排除（表5）。具有胸部HRCT典型HP表现、存在明确暴露史和BALF表现为淋巴细胞为主型炎症的患者可经多学科讨论（MDD）后诊断HP（很可能）而无需进一步检查，而所有其他组合的患者经MDD后决定是否进一步肺活检检查明确诊断，指南建议的诊断检查流程见图1。
四、诊断性检查建议
建议：指南委员会既不推荐建议也不反对使用问卷调查表来确定潜在HP致敏源。然而，指南委员会推荐开发和验证适合患者地域和文化习惯的职业环境问卷调查表。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，建议进行HP相关抗原血清IgG抗体检测。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，建议进行BALF细胞分类淋巴细胞分析。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，既不推荐建议也不反对进行TBLB。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，建议进行TBLC。
建议2：对于新发现ILD患者考虑诊断可能为纤维化型HP时，已充分进行其他诊断性检查仍未明确诊断情况下建议进行SLB。
五、未来方向
指南委员会认为迫切需要提高HP以下方面认识，包括：（1）理解HP的病理生理机制如基因易感性、宿主和环境因素；（2）诊断手段如验证和标准化问卷调查表，BALF淋巴细胞升高阈值设定，血清特异性IgG抗体检测和生物标志物开发；（3）疾病行为和自然病程如HP的各种表型；（4）治疗方法如对不同亚型HP治疗的临床试验和其他研究。注册研究将在深化对上述问题认识中起到重要作用。
六、结论
参考文献：RaghuG, Remy-JardinM, RyersonCJ, et al. Diagnosis of hypersensitivity pneumonitis in adults. An official ATS/JRS/ALAT clinical practice guideline[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2020, 202(3):e36-e69.