肾上腺意外瘤中的亚临床库欣综合征
肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)是指采用影像学方法检查一些与肾上腺疾病无关的症状或常规体格检查时意外发现肾上腺及肾上腺所在区域的肿瘤，除外在进行癌症分期及诊断检查时，通过影像学检查所发现的肾上腺占位[1,2]。流行病学资料提示其患病人数不在少数[3,4,5]。我们曾总结1993年7月—2013年7月间就诊于我科所有AI患者的病例资料，结果显示其就诊病例数呈上升趋势[6]。临床研究提示部分AI患者肾上腺呈异常高分泌状态，但临床表现却并不典型，处于亚临床状态。其中，亚临床库欣综合征(subclinical Cushing syndrome，SCS)占很大比例[7]。
SCS患者缺乏高皮质醇血症的经典症状和体征，仅实验室检查提示下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA轴)自主分泌过多皮质醇。依据病变部位不同主要分为下丘脑－垂体源性和肾上腺源性。其中，肾上腺源性SCS患病率在成年人群中为0.2% ～2.0%，主要检出于AI患者中[8]。近年来，国内外相关文献报道越来越多，然而，即便如此，目前对于该综合征的诊断及最佳治疗方案仍存有争议。基于此，以下总结国内外报道文献，对AI中SCS最新研究进展作一综述以指导临床诊治。
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一、AI中SCS的患病率
大多数AI是良性病变，恶性者较为罕见。AI患者病因分析研究显示，功能性肿瘤中，分泌皮质醇瘤所占比例最高，由于AI纳入标准、研究设计及所选用SCS诊断标准不同，其患病率从1.0%～29.0%不等，平均约12%[9]。双侧AI或瘤体较大者中，SCS所占比例更高[10]。我院资料显示，1 173例AI中，5.54%(65例)为SCS[6]。
二、SCS致病机制及病理生理
SCS患者肾上腺自主分泌过多皮质醇，但是，为何升高的皮质醇水平未能导致库欣综合征(Cushing syndrome)患者出现典型的症状和体征目前尚不清楚。现有的研究认为是多种因素共同作用导致这种差异，包括糖皮质激素受体在不同个体或同一个体不同组织的敏感性不同、不同组织11β－羟基类固醇脱氢酶(11β－HSD)Ⅰ型生物活性存在差异等[11]。除此，与典型库欣综合征相比，SCS患者的平均血清皮质醇水平偏低，这也是一关键因素。近年来有学者研究发现，35%的临床库欣综合征患者体内存在编码cAMP蛋白激酶A催化亚基的PRKACA基因突变，而该突变在SCS患者中并未被发现[12,13]。随访观察性研究也显示，SCS患者极少会进展至临床库欣综合征阶段[14]，因此有学者猜测SCS与库欣综合征存在不同的致病机制，尚需要进一步研究。
不过，尽管缺乏典型库欣综合征的临床症状及体征，SCS却有着与库欣综合征相类似的不良临床结局。众多的临床研究显示，与年龄、性别、BMI相匹配的对照组(正常人群或肾上腺无功能瘤)相比，SCS患者心血管疾病危险因素增加[15]，其中，最常见的是高血压及糖代谢异常。对SCS患者超过5年的长期随访发现，与无功能瘤组相比，SCS组心血管事件发生率更高[14,16]，全因死亡率也更高，亚组分析结果显示SCS组心血管疾病病死率更高(78.4%比60.0%)，且该不良结局与皮质醇水平及病程相关[16]。2011年，Morelli等[17]对103例AI患者进行为期两年的随访观察显示，与无功能瘤组相比，SCS组椎骨骨折的发生率更高(48%比13%)，SCS是新发骨折的独立危险因素(OR 12.3，95% CI 4.1～36.5，P＝0.001)。因此，SCS是否"亚临床"值得我们深思[15]。2016年欧洲内分泌协会(ESE)和欧洲肾上腺肿瘤协作组(ENSAT)联合发布的AI诊治指南[2]中倡议采用"autonomous cortisol secretion"替代"subclinical Cushing′s syndrome"，前者能更恰当、更充分体现疾病的病理生理危害。鉴于其危害性及隐匿性，国际权威指南[1,2,9]均指出对于AI患者，应注意筛查是否为SCS。
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三、对于AI患者，如何筛查SCS?
1．筛查试验及其诊断价值评价：
目前临床上用于评价HPA轴功能状态的试验主要包括：促肾上腺皮质激素(ACTH)－皮质醇节律、午夜血清/唾液皮质醇、24 h尿游离皮质醇(24h－UFC)、ACTH水平、地塞米松抑制试验(DST)、血清硫酸脱氢表雄酮(DHEA－S)等。部分AI患者存在ACTH－皮质醇节律异常，表现为午夜皮质醇水平升高，既往研究报道午夜血清皮质醇诊断价值优于24h－UFC，缺点在于需住院检查。午夜唾液皮质醇标本收集相对简单，费用低廉，但是其诊断价值尚存有争议。24h－UFC可以反映24 h内皮质醇的整体分泌水平，因轻度库欣综合征患者24h－UFC可在正常范围，故而其对于SCS筛查敏感性欠佳、价值有限，临床上往往与其他几项试验联合应用。肾上腺自主分泌皮质醇会反馈抑制垂体ACTH分泌，因此ACTH处于低水平往往提示肾上腺自主分泌皮质醇。促皮质素释放激素(CRH)兴奋试验后ACTH峰值亦可协助判定过多分泌的皮质醇是否为肾上腺来源。DHEA－S是肾上腺皮质网状带分泌的一种雄激素前体物质，其分泌主要受ACTH调控，SCS患者由于ACTH水平受抑制，DHEA－S往往处于低水平，不过，生理状态下DHEA－S水平会随增龄而下降，因此对于老年患者其对于SCS诊断价值有限。DST临床上被广泛用于评估HPA轴功能状态，包括1 mg、2 mg、8 mg过夜DST以及小剂量地塞米松抑制试验(LDDST 0.5 mg，6 h 1次，48 h)。其中，1 mg－DST因简便易行是目前应用最多的一项检查，遗憾的是其诊断切点尚存有争议。对于AI患者，多数学者认为应该提高试验的切点值，原因在于评估结果为SCS的概率会远远低于出现假阳性的概率，降低切点值虽可以避免漏诊，但是却大大增加了假阳性率。为了兼顾敏感性和特异性，从不同角度评估HPA轴功能状态的多项试验联合应用将会带来更大的临床获益[18]。
2．国际指南中推荐的SCS筛查策略：
2009年美国临床内分泌医师学会(AACE)/美国内分泌外科协会(AAES)指南[1]推荐3项筛查试验，分别是午夜唾液皮质醇水平测定、24h－UFC、1 mg－DST。指南明确指出，在AI筛查中，1 mg－DST优于24h－UFC，为了提高诊断的特异性，AACE/AAES推荐将1 mg－DST后血清皮质醇切点定为138 nmol/L(5.0 μg/dl)。
2016年ESE、ENSAT联合发布的AI诊治指南[2]推荐1 mg－DST作为一线筛查试验；强调对1 mg－DST结果解读时应摒弃"是/否"观念，而应将1 mg－DST后血清皮质醇水平视为是从正常分泌到轻度分泌再到过多分泌的"连续谱"。不过，为临床工作方便，指南中仍推荐1 mg－DST后血清皮质醇低于50 nmol/L(1.8 μg/dl)者可除外SCS；1 mg－DST后皮质醇水平介于50 nmol/L(1.8 μg/dl)和138 nmol/L(5.0 μg/dl)者，应考虑SCS可能，应行进一步试验以明确诊断；1 mg－DST后血清皮质醇高于138 nmol/L(5.0 μg/dl)者，应确诊SCS。同时该指南中推荐对于1 mg－DST后血清皮质醇高于50 nmol/L(1.8 μg/dl)者应进一步检查评估有无代谢异常(血糖、血压、血脂、骨密度)。
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四、SCS的治疗选择
单侧肾上腺皮质醇瘤所致库欣综合征的标准治疗方案是手术切除肾上腺病变，疗效肯定。而对于SCS而言，手术治疗能否带来类似的临床获益尚存有争议。现有的研究中主要采用代谢指标改善(例如糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖等)情况作为研究终点来评价手术治疗的疗效。遗憾的是，尚无大规模的前瞻性随机对照研究来对比分析手术治疗与保守随访观察的临床获益孰大孰小。仅有的一项前瞻性随机对照研究[19]结果显示，23例行手术治疗的SCS患者平均随访7.7年，术后血压、血糖、血脂异常和肥胖的改善率分别为66.7%、62.5%、50.0%、37.5%，而22例保守观察组中高血压、糖尿病、血脂紊乱指标恶化率为80%、33%、20%，提示对于SCS患者，手术治疗优于保守观察。其他一些非随机研究也得出类似结论[20,21]。
一项针对108例AI患者的回顾性纵向研究[22]分析了55例行手术治疗和53例保守观察患者的随访信息，结果显示术前具有以下≥2项异常者术后可见代谢指标改善：24 h－UFC≥70 μg、ACTH≤2.2 pmol/L(10.0 pg/ml)、LDDST后血清皮质醇≥83.3 nmol/L(3.0 μg/dl)。不过，该研究中未达到上述标准但因其他指征行手术治疗的患者术后代谢异常也有所改善。有关肾上腺无功能瘤的研究也证实与正常对照人群相比，该组患者心血管危险因素显著升高，存在胰岛素抵抗以及内皮细胞功能障碍，具体机制可能与皮质醇水平轻度升高有关[16,23]。这提示我们目前采用的SCS筛查试验的敏感度较低。该研究进一步分析认为1 mg－DST后血皮质醇切点定为138 nmol/L(5 μg/dl)、55 nmol/L(2 μg/dl)时对预测术后代谢异常改善的特异度和敏感度最高，分别为96.9%和91.3%，对于1 mg－DST后血皮质醇介于55 nmol/L(2 μg/dl)和138 nmol/L(5 μg/dl)之间者若同时存在午夜血清皮质醇≥110 nmol/L(4.0 μg/dl)或基础ACTH≤2.2 pmol/L(10.0 pg/ml)，且具有≥2项代谢异常者对预测术后代谢异常改善的准确性可达76%，尽管样本量较小也足以提示我们综合考虑临床和生化指标有助于较好地甄别哪类患者能够从手术治疗中得到临床获益。最新ESE和ENSAT联合发布的AI诊治指南[2]也做出类似推荐(图1)，指出应该针对不同患者制定个体化治疗方案。
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五、随访策略
有研究显示，未手术治疗的SCS患者在随访过程中骨密度、空腹血糖、血压等代谢异常会逐步恶化[24]。基于此，ESE和ENSAT联合发布的AI诊治指南推荐对SCS以及可疑SCS患者应每年评估HPA轴功能状态和相关代谢异常情况以便得到及时治疗(图1)。对于无相关代谢异常证据者，若随访2～4年无显著变化则无需进一步随访。
综上所述，AI检出率逐年增多，其中SCS占据很大比例。与正常人群及肾上腺无功能瘤相比，SCS患者心血管疾病危险因素及心血管事件发生率、病死率均增加，骨质疏松性骨折、新发骨折的发生率也升高。1 mg－DST是目前指南一致推荐的一线筛查试验。从不同角度评估HPA轴功能状态的多项试验联合应用可以在提高敏感性的同时兼顾特异性。治疗方面，手术切除有助于改善代谢异常，对于术前合并高血压、高血糖以及血脂、骨代谢异常者应首选手术切除病变。对未手术治疗的SCS以及可疑SCS患者应每年评估HPA轴功能和相关代谢异常以便得到及时治疗。
引用: 李乐乐, 窦京涛, 潘长玉. 肾上腺意外瘤中的亚临床库欣综合征 [J] . 中华内科杂志,2017,56 (07): 526-528.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版
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