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患者诉“青霉素过敏”，事实是过敏吗？看华西医院对住院患者的调查
华西医院住院患者“青霉素过敏史”相关问卷调查
中华临床免疫和变态反应杂志
【摘要】
目的
了解国内住院患者“青霉素过敏史”相关情况。
方法
从四川大学华西医院数据库中调取一年内的住院患者数据，筛选出过敏史中有“青霉素过敏史”记录的患者，从中再以完全随机抽样法抽取1 000例患者，对其进行电话问卷调查。
结果
有“青霉素过敏史”的患者共5 691例，占一年内住院患者总数的4.00%，占有“药物过敏史”患者的44.25%。653例“青霉素过敏”患者完成了调查。在291例(44.56%)单纯依据既往给药前常规皮试结果阳性而诉过敏的患者中，240例因既往一次皮试阳性就被诊断“青霉素过敏”；51例曾进行过多次皮试，其中24例皮试结果为“有时阴性，有时阳性”。308例(47.17%)因使用药物后出现不适症状诉过敏：153例(49.68%)为速发型反应，125例(40.58%)仅累及皮肤系统，137例(44.48%)累及两个及以上系统，60例(19.48%)累及皮肤系统及其他系统。
结论
“青霉素过敏史”是住院患者“药物过敏史”中最常见的类别。“青霉素过敏史”一半基于既往给药前常规皮试阳性，一半基于既往使用青霉素类药物出现不适症状。本研究结果可为国内青霉素过敏规范化临床诊断体系的建立提供基础和依据。
【关键词】
青霉素；药物过敏；过敏反应
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青霉素过敏是影响青霉素类药物临床应用的主要因素之一。很多患者一旦被贴上“青霉素过敏”的标签即失去了青霉素类药物的使用机会，有时甚至连头孢菌素类药物也不会选用。然而，青霉素过敏的过度报告似乎已成为一个显著的医疗问题。根据国外文献报道，人群中约10%～20%自诉有“青霉素过敏”，但经青霉素过敏规范化诊断，最终确诊过敏的患者仅占极少数。不恰当的“青霉素过敏”标签是抗生素合理应用的一大障碍，也是一些临床不良结局的危险因素。与无“青霉素过敏”的患者相比，自诉“青霉素过敏”的患者感染耐药菌的风险更高，医疗花费更多，抗生素使用时间更长，再入院的发生率更高，平均住院时间也更长。
目前国内青霉素过敏规范化诊断的流程和体系尚未建立。临床上主要通过患者自述病史和用药前常规皮内试验结果判断患者是否对青霉素过敏。但国内目前青霉素皮试试剂成分不全，给药前常规皮试操作和结果判读标准存在一些问题，影响青霉素皮试结果的准确性。为初步了解国内有“青霉素过敏史”患者的特征和“青霉素过敏史”的来源，本研究在四川大学华西医院住院患者中开展横断面调查。
1、对象与方法
从四川大学华西医院数据库中调取2018年6月1日至2019年5月31日之间入院的住院患者(日间病房除外)数据，筛选出病历过敏史部分标识“青霉素过敏”的患者，从中再以完全随机抽样法抽取1 000例患者，由医务人员对其进行电话问卷调查，对调查结果进行分析、总结。问卷内容主要包括患者“青霉素过敏”的具体药物名称、自述过敏的依据、临床表现和其他相关病史等。本研究已获得四川大学华西医院伦理委员会的批准[2019年审(123)号]。
2、结果
在研究时间范围内，本院住院患者共142 336例，有 “药物过敏史”的患者共12 862例(9.04%)。其中5 691例患者诉“青霉素过敏”，占住院患者总数的4.00%，占有“药物过敏史”患者的44.25%。“青霉素过敏”是“药物过敏”中最常见的类别。其他常见的过敏药物占比由高到低依次为：磺胺类(2.37%)、头孢类(1.30%)、喹诺酮类(0.26%)等。1 000例研究对象与5 691例“青霉素过敏”患者在年龄、性别和入院科室的分布上无统计学差异。最终653例确认“青霉素过敏史”；115例否认“青霉素过敏史”；56例拒绝接受调查；176例因电话号码变更或停机失访。医务人员对653例确认有“青霉素过敏史”的患者进行了详细的病史采集，并进行资料总结。2.1 患者诉“青霉素过敏”的原因
在确认“青霉素过敏史”的653例患者中，男性245例(37.52%)，女性408例(62.48%)；年龄中位数为55岁，四分位数间距为44岁到68岁。291例(44.56%)单纯依据既往给药前常规皮试结果阳性而诉过敏；308例(47.17%)因使用药物后出现不适症状诉过敏；33例(5.05%)具体情况不详(部分患者为其母亲告知过敏，详情不明)；21例(3.22%)拒绝回答具体信息(表1)。
表1 患者诉“青霉素过敏”的依据
2.2 单纯依据既往皮试阳性诉“青霉素过敏”的患者
在单纯依据既往皮试阳性诉“青霉素过敏”的291例患者中，240例(82.47%)因既往一次皮试阳性就被诊断“青霉素过敏”，后未再行皮试，其中226例因此未再使用过青霉素类药物；其余14例此后曾使用过青霉素类药物，均未出现任何不良反应。曾进行过1次以上皮试的患者为51例，其中24例的皮试结果为“有时阴性，有时阳性”。自述皮试时出现“过敏性休克”的患者16例，其中2例此后使用过青霉素类药物，无不良反应发生(表2)。上述291例患者中，77例(26.46%)自述有慢性荨麻疹和/或皮肤划痕征病史。
表2 单纯依据既往皮试阳性诉“青霉素过敏”的患者临床资料
2.3 因用药后出现不适症状诉“青霉素过敏”的患者
因用药后出现不适症状诉“青霉素过敏”的患者共308例，153例(49.68%)为速发型反应(给药后1 h之内出现不适症状)。172例(55.84%)在第一剂给药后即出现不适。86.36%的患者之后未再使用过青霉素类药物，42例患者此后曾使用过青霉素类药物，27例无任何不适(表3)。患者的不良反应复杂多样，涉及皮肤、消化、心血管、呼吸及神经系统症状，其中40.58%仅累及皮肤系统，44.48%累及两个及以上系统，19.48%累及皮肤系统及其他系统(表4)。
表3 因用药后出现不适诉“青霉素过敏”患者的临床资料
表4 患者用药后不适反应的临床表现
3、讨论
国外大量研究表明，“青霉素过敏”过度报告的情况普遍存在，普通人群高达10%～20%自述对青霉素“过敏”，但经规范化诊断，最终确诊青霉素过敏的患者在其中仅占不到10%。国内相关研究数据非常缺乏。
本研究住院患者“青霉素过敏史”报告率约为4.00%，略低于国外平均水平。但在课题组前期研究中，32例有“青霉素过敏”主诉的患者经过规范化青霉素过敏诊断(包括皮肤点刺试验、皮内试验、药物激发试验)，最终确诊青霉素过敏的患者仅5例(15.6%)。该研究虽然样本量较小，但初步提示我国也存在“青霉素过敏”过度报告的现象。
在随机抽取的1 000例样本中，653例确认了“青霉素过敏史”，其中近一半(291例，44.56%)是因既往青霉素给药前常规皮试结果阳性而诉过敏。
在这291例患者中，240例(82.47%)仅接受过一次青霉素皮试。14例被诊断“青霉素过敏”后仍使用过青霉素类药物，均未发生不良反应，其中还包括2例曾在皮试中出现“过敏性休克”的患者。这说明部分皮试阳性的患者实则可以耐受青霉素类药物，既往皮试结果可能为假阳性。另有51例(17.53%)患者曾接受过多次青霉素皮试，但半数患者的皮试结果前后不一致，表现为时而阳性、时而阴性。提示现行的青霉素给药前常规皮试结果准确性和可重复性欠佳。本课题组在前期研究中也发现，青霉素常规皮试假阳性率可高达94.1%。假阳性率高的原因首先在于我国目前的青霉素皮试操作不规范，如未设置生理盐水阴性对照，无法排除假阳性结果。在本研究中，26.46%皮试阳性患者自述患有慢性荨麻疹和/或皮肤划痕症病史。在缺乏阴性对照的情况下，患者皮肤的高反应性可能被误判为皮试阳性；另外，国内青霉素皮试液皮内注射剂量高达0.1 mL，远高于国际药物皮试操作相关指南中推荐的0.02 mL，可能对皮肤造成非特异性刺激导致假阳性结果。第二，多数皮试操作者未经过变态反应专业培训，在皮试结果的判读方面存在问题(规范的皮试操作及结果判读见参考文献)；国内目前普遍存在依赖皮试结果预测用药后是否出现过敏反应的错误观念，迫于此种压力，皮试操作者可能更倾向于将皮试结果判读为阳性以避免医疗风险。第三，国际青霉素和头孢菌素过敏检测工作组曾指出，在青霉素给药前进行常规皮试筛查(尤其是皮内试验)的国家，结果假阳性率往往较高。如果将常规皮试结果用于预测青霉素过敏，那么部分人群可能被误诊，从而失去用药机会。
事实上，国际共识并不推荐在青霉素用药前进行常规皮试，因为除假阳性率高外，常规皮试还不符合成本-效益原则。规范化青霉素皮试试剂需包含青霉素主要抗原决定簇、次要抗原决定簇、青霉素G以及半合成青霉素，才能尽可能提高皮试灵敏度；还需要包括阴性对照(生理盐水)和阳性对照(组胺)以排除假阳性和假阴性反应。
青霉素相关严重过敏反应的发生率仅为0.04‰～0.15‰，而需要使用青霉素类药物的患者数量庞大。我国台湾学者曾计算过，假设每做一次青霉素过敏筛检成本为100新台币，那么筛查出一例速发型严重过敏反应患者需花费70～250万新台币。
对所有患者例行皮试将消耗大量人力和物力，不利于医疗资源的合理配置，产生的废弃物还可能造成环境污染。因此，欧洲国家、美国、加拿大等均不会在给药前常规进行皮试，而是仅当患者既往有β内酰胺类药物过敏相关病史时，才会推荐其到过敏反应科由专业人员进行规范化皮试，必要时还需进行药物激发试验(金标准)。日本和我国台湾地区既往曾规定使用青霉素前需常规皮试，后因认识到皮试对于预测青霉素严重过敏反应的价值不大，且假阳性率非常高，已分别于2004和2014年取消了此规定。世界卫生组织也在《基本药物选择和使用技术报告2017版》中指出，不推荐对无β内酰胺类药物过敏相关病史的患者进行常规皮试筛查。
国家卫健委近期颁发的《β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则(2021年版)》对青霉素皮试的改进策略提出了展望：根据世界卫生组织对青霉素皮试的推荐意见，在充分研究，推进修订药品说明书、相关文件、权威著作的基础上精准定位青霉素皮试适应证，并从口服青霉素类药物做起，逐步取消常规青霉素皮试筛查，并完善青霉素皮试方法。虽然国内青霉素常规皮试筛查的取消会面临诸多困难，包括医护人员及普通民众思想的转变、相关文件的修订等，但此举未来有望减少因常规皮试而带上“青霉素过敏”标签的患者人数。
在确认“青霉素过敏史”的患者中，308例患者(47.17%)是因使用青霉素类药物后出现不适症状而诉“过敏”。速发型反应和皮肤症状最为常见。42例此后曾使用过青霉素类药物，但其中27例未出现任何不适，提示部分使用青霉素后出现不适症状的患者可能并非真正过敏。本课题组前期研究也显示，在15例自诉使用青霉素类药物后出现“过敏症状”的患者中，11例通过规范的过敏检测排除了过敏；7例用药后出现皮疹的患者中，5例排除了过敏。由此可见，仅基于病史判断青霉素过敏的准确率并不高。患者用药后的不适症状往往复杂而缺乏特异性，需要仔细鉴别。例如在本研究中最常见的皮疹除药物过敏导致外，也可由其他因素诱发，如病毒感染等。部分患者自述的 “晕厥”、“休克”也需与晕针反应及其他非过敏性疾病相鉴别。此外，由于存在记忆和认知上的误差，患者提供的信息可能存在遗漏或错误。因此，青霉素过敏的诊断应根据患者病史和规范化的过敏检测结果进行综合判断。
综上，本研究通过调查住院患者“青霉素过敏史”的相关情况发现，“青霉素过敏”为住院患者“药物过敏”中最常见的类别。“青霉素过敏史”一半来源于既往给药前常规皮试阳性，一半来源于既往使用青霉素类药物出现不适症状。研究结果对今后青霉素过敏规范化临床诊断体系建立、青霉素过敏史风险等级体系建立提供了基础。但本研究也存在一些不足之处。首先，电话问卷这一研究方法存在失访率和应答率较低的缺点。其次，在回溯“过敏史”的过程中，由于患者回忆失真或回忆不完整，部分信息的完整性与准确性存在缺陷。最后，本研究仅为单中心研究，且样本量偏小。
目前，药物过敏在国内为新兴领域，无论在流行病学、基础研究还是临床诊疗方面，都与国际水平有较大差距。未来有必要进行更高质量、多中心、大样本量的研究，为青霉素过敏的规范化诊疗提供更坚实的临床证据。
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